專利名稱：一種清開靈凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種清開靈凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
清開靈注射液由安宮牛黃丸化裁而得，為一現(xiàn)代中藥復(fù)方制劑。它主要由膽酸、豬去氧膽酸、珍珠母、水牛角、黃芩苷、桅子、板藍根、金銀花8味藥材經(jīng)提取、精制、混合配制而成，具有清熱解毒，化痰通絡(luò)，醒神開竅功效。用于熱病神昏，中風(fēng)偏癱，神志不清，亦可用于急、慢性肝炎，乙型肝炎，上呼吸道感染，肺炎，高燒，以及腦血栓形成、腦出血見上述證候者。
清開靈注射液是全國中醫(yī)院急診必備中成藥之一，臨床應(yīng)用療效顯著，但隨著臨床的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)時有報道，其中最為嚴重的過敏性體克占有一定比重，究其原因，我們認為水針劑制備工藝比較傳統(tǒng)，其制劑工藝基本上采用注射劑的常規(guī)工藝，即配液、濾過、灌封、滅菌，而濾過的方法是采用濾紙、陶瓷砂芯或砂棒等過濾，后經(jīng)0.22-0.45μm的微孔薄膜過濾，經(jīng)這樣的濾過工序處理的藥液灌封后滅菌，按國家藥典標準檢測，常出現(xiàn)熱原不合格的現(xiàn)象及用藥后有過敏反應(yīng)。因熱原不合格而造成產(chǎn)品的合格率僅在70％-80％，制劑安全性不高，達不到現(xiàn)代中藥注射劑的技術(shù)要求，且其配制工藝復(fù)雜，生產(chǎn)周期長，導(dǎo)致生產(chǎn)成本高，制劑質(zhì)量不易控制，為此，必須從清開靈注射劑的生產(chǎn)工藝上解決出現(xiàn)熱原不合格現(xiàn)象，提高產(chǎn)品的合格率及用藥安全性?，F(xiàn)有技術(shù)制備的清開靈制劑由于成分復(fù)雜，既有動物藥又有植物藥，在貯藏過程中穩(wěn)定性比較差，這也限制了清開靈制劑的應(yīng)用。
申請?zhí)枮?00310111036的專利采用兩次醇沉的方法對清開靈處方各藥味進行提取純化，這種方法雖然提高了制劑的安全性，使得不容性微粒大大降低，但隨著第二次醇沉的產(chǎn)生裹挾了一部分有效成分的沉淀，使得中藥使用率降低，造成資源浪費；申請?zhí)枮?3126699專利采用三級過濾的方法處理藥液，這種方法雖然提高了產(chǎn)品的合格率，但因為存在正電荷正壓過濾，使得中藥中帶電荷的有效成分如氨基酸被過濾去除，造成資源浪費；申請?zhí)枮?3109422的專利采用高速離心和0.22μm過濾的方法處理藥液，該方法不能很好解決藥液中熱源的問題，只能達到去除不溶性微粒和細菌的問題；申請?zhí)枮?6103347的專利采用0.65μm濾芯的過濾方法，得不到除去細菌和熱源的要求；申請?zhí)枮?5116716的專利只是簡單介紹了除菌過濾，并沒有介紹具體工藝。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們根據(jù)應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，通過運用水體醇沉、有機溶劑萃取、超濾等一系列的方法對清開靈處方中各藥味進行提取純化，與優(yōu)選的藥用輔料注射用甘露醇混合，冷凍干燥，制備成清開靈凍干粉針劑，藥理實驗表明，本申請清開靈凍干粉針劑具有更好的安全性和藥理作用。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
一.工藝制法本申請?zhí)幏綖槟懰?5-18重量份、豬去氧膽酸16-20重量份、黃芩苷24-26重量份、水牛角100-150重量份、珍珠母240-260重量份、梔子100-125重量份、金銀花90-110重量份、板藍根900-1100重量份，注射用甘露醇850-950重量份。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用5-7倍量水煎煮2-4次，每次1-2小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達70％-90％，靜置16-32小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取3-5次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用7-9倍量水85-95℃溫浸提取2-4次，每次1-2小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達60％-80％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.05-1.10的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為1.5-2.5，再用等體積醋酸乙酯萃取7-9次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用5-7倍量水煎煮2-4次，每次1-2小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達65％-75％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達75％-85％％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.5-8.0，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入5-7倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌；取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入5-7倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌；將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達65％-75％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達75％-85％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸8-12分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5-6，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.5-6.5，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為9.0-11.0的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0-8.0，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.5-7.5，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0-7.5，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得。
二.檢測分析1.含氮量檢測分析按中國藥典2000版一部附錄IX L氮測定法第二法(半微量法)測定，實驗結(jié)果見表12.黃芩苷檢測分析照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VI D)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-水-磷酸(47∶53∶0.2)為流動相；檢測波長為280nm。理論板數(shù)按黃芩苷峰計算，應(yīng)不低于2500。
對照品與供試品溶液的制備精密稱取在60℃減壓干燥6小時的黃芩苷對照品適量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，作為對照品溶液；另精密稱取清開靈注射制劑7mg(將清開靈注射液干燥)，置250ml燒瓶中，加甲醇適量，置水浴回流提取30分鐘，放冷，移至100ml量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。
測定法分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，實驗結(jié)果見表1表1 不同清開靈制劑有效成分比較

實驗結(jié)論通過上述實驗表明，本申請清開靈凍干粉針劑有效成分含量進一步提高，充分說明本申請工藝具有實際意義。
三.毒理實驗急性毒性研究實驗藥物本申請清開靈凍干粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)；市售清開靈注射液(山西太行制藥有限公司)實驗動物健康小鼠18-22g，，雌雄各半。
實驗方法取小鼠，分為本申請凍干粉針劑組、市售清開靈注射液組，腹腔給藥，按照體表面積換算成小鼠給藥劑量，每天給藥3次，連續(xù)7天，觀察小鼠死亡情況，記錄數(shù)據(jù)，按改良寇氏法計算注射制劑的LD50值，實驗結(jié)果見表2
表2 不同清開靈注射制劑LD50值比較

實驗結(jié)論通過以上實驗表明，本申請清開靈凍干粉針劑比市售清開靈注射液具有更好的安全性。
四.水牛角、珍珠母的提取優(yōu)選實驗水牛角常用的提取方法有酸水解法、堿水解法，總氨基酸收率以堿水解法為最多。珍珠母主要含有碳酸鈣，含量在92-96％之間，還含多種氨基酸，常用的提取方法有酸水解法。由于水牛角系動物角類藥材、珍珠母為動物貝殼，質(zhì)地堅硬，完全水解所需時間較長，耗時耗能。本申請工藝在原工藝的基礎(chǔ)上，將水牛角、珍珠母粉碎方法優(yōu)選為超微粉，分別用6倍量4N的Ba(OH)2及H2SO4水解。
實驗方案方案1取水牛角100克、珍珠母200克不粉碎，按照本申請工藝方法進行提取，測定總固體量及氨基酸含量，計算總提取物收率及總氨基酸收率；方案2取水牛角100克、珍珠母200克普通粉碎，按照本申請工藝方法進行提取，測定總固體量及氨基酸含量，計算總提取物收率及總氨基酸收率；方案3取水牛角100克、珍珠母200克超微粉碎，按照本申請工藝方法進行提取，測定總固體量及氨基酸含量，計算總提取物收率及總氨基酸收率；總氮量測定測定方法按中國藥典2000版一部附錄IX L氮測定法第二法(半微量法)測定；實驗結(jié)果見表3表3 不同方法總氨基酸得率


實驗結(jié)論由上表知將水牛角及珍珠母粉碎成超微粉，水解物中總氨基酸的含量及提取物收率明顯提高，充分說明將水牛角和珍珠母進行超微粉碎的必要性。
五.凍干賦形劑優(yōu)選實驗超濾液中加入黃芩苷、膽酸、豬去氧膽酸后(按處方比例加)的預(yù)凍液，經(jīng)測定固容物含量為46.4mg/ml，即4.65％。溶液固容物含量過低，凍干時內(nèi)容物會同水一道升華掉，不能成型，須加入一定量的填充劑以增加固容物的量。
凍干針常用的賦型劑有葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇及氯化鈉，葡萄糖作賦型劑對凍干設(shè)備的要求太高，會造成設(shè)備的投入增大，又因是靜脈注射，氯化鈉的量不能太大；故選擇甘露醇、蔗糖、乳糖作賦型劑進行優(yōu)選實驗，實驗結(jié)果見表3表4 不同凍干賦形劑優(yōu)選實驗

實驗結(jié)論通過上述實驗表明，選擇甘露醇作為凍干賦形劑制備制劑效果最好。
六.藥理實驗實驗1與戊巴比妥鈉協(xié)同鎮(zhèn)靜作用實驗動物雄性昆明種小鼠，體重20±2克。
實驗藥物清開靈注射液(山西太行藥業(yè)股份有限公司)；本申請清開靈凍干粉針劑(將本申請凍干粉針劑進行處理成與市售注射液相同密度的溶液，廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)實驗方法將小鼠分為1％羧甲基纖維素鈉溶液組、清開靈注射液組、本申請凍干粉針劑組，各組尾靜脈給藥量0.3ml/kg，對照組給予等體積的1％羧甲基纖維素鈉溶液，各組給藥后30分鐘均腹腔注射38mg/kg戊巴比妥鈉，0.1ml/10g，然后觀察小鼠睡眠起始時間及睡眠時間，以翻正反射作為睡眠指標，實驗結(jié)果見表5表5 不同制劑與戊巴比妥鈉催眠劑量下合用的鎮(zhèn)靜作用研究

注與1％羧甲基纖維素鈉溶液組比較**P＜0.05，與陽性對照組比較[*]P＜0.05實驗2對NaNO2誘導(dǎo)的小鼠缺氧死亡的影響實驗動物雄性昆明種小鼠，體重20±2克。
實驗藥物清開靈注射液(山西太行藥業(yè)股份有限公司)；本申請清開靈凍干粉針劑(將本申請凍干粉針劑進行處理成與市售注射液相同密度的溶液，廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)實驗方法將小鼠分為1％羧甲基纖維素鈉溶液組、市售清開靈注射液組、本申請清開靈凍干粉針劑組，各組尾靜脈給藥量0.3ml/kg，給藥1小時后，各組腹腔注射NaNO20.1ml/kg，立即在給藥，給藥量同上，立即觀察1小時之內(nèi)小鼠出現(xiàn)死亡的潛伏期及死亡的動物數(shù)，結(jié)果見6表6各組制劑對NaNO2誘導(dǎo)的小鼠缺氧死亡的保護作用

注*P＜0.05，**P＜0.01實驗3抗病毒作用實驗藥物清開靈注射液(山西太行藥業(yè)股份有限公司)；本申請清開靈凍干粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)；甲型流感病毒，廣東省防疫站提供；實驗方法實驗分3組生理鹽水組、清開靈注射液組和本申請清開靈凍干粉針劑組，清開靈粉針劑稀釋成與清開靈注射液相同藥物濃度，將雞胚在實驗室39℃下孵育至12d胚齡，備用。將病毒以0.1ml/胚接種至雞胚內(nèi)，4h后再以0.1ml/胚接種藥液。接種5個雞胚，35℃孵育3d，4℃過夜后收獲尿囊液，進行血凝實驗。在大孔塑料板內(nèi)用生理鹽水將尿囊液先按1∶10稀釋，再進行倍比稀釋1∶20，1∶40，1∶80，1∶160，1∶320，1∶640，共得7個濃度梯度。每孔加入1％的雞紅細胞懸液，搖勻，靜置45min后觀察。根據(jù)血細胞凝集程度的不同來進行判斷，以“++”為終點，即觀察到紅細胞在孔底形成一個環(huán)狀，四周有小凝集塊，以此為標準測定血凝滴度。判斷結(jié)果時如果藥物實驗組血凝滴度為病毒對照組的1/4以下，即說明藥物對病毒增殖有抑制作用。結(jié)果見表7。
表7 清開靈制劑抗流感病毒作用

實驗4解熱作用實驗藥物清開靈注射液(山西太行藥業(yè)股份有限公司)；本申請清開靈凍干粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)實驗動物新西蘭大耳白兔，體重1.8-2.2kg；實驗方法取新西蘭大耳白兔30只，體重2.0±0.2kg，雌雄兼用，隨機分為3組，每組10只。禁食不禁水12h。在20±1℃室溫下，固定家兔，待安靜后，用PD-u型數(shù)字溫度計(丹麥產(chǎn))連續(xù)測2次肛溫，實驗前均經(jīng)標準溫度計(上海醫(yī)用儀表廠產(chǎn))校正。每次隔30min，求平均值作為正常體溫。正常體溫確定后，各組動物按1.0ml/kg靜注傷寒副傷寒甲乙三聯(lián)菌液。60min時，按上述方法測定致熱后體溫變化。然后，生理鹽水組耳靜脈注射生理鹽水，清開靈注射液組耳靜脈注射清開靈注射液(給藥劑量為1ml/kg)，本發(fā)明清開靈凍干粉針劑組耳靜脈注射清開靈凍干粉針劑(給藥劑量為1ml/kg，凍干粉針劑稀釋成與注射液相同密度的溶液)，給藥后依次測定0.5h、1h、3h、5h時的體溫，并將各組動物的正常體溫與該組動物致熱后給藥前的體溫進行配對t檢驗，求其正常體溫與致熱后體溫的統(tǒng)計學(xué)意義。同時將給藥動物組體溫與對照組進行組間t檢驗，分別計算并比較致熱后的體溫變化。結(jié)果見表8。
表8 清開靈制劑的解熱作用(℃)

實驗5對四氯化碳所致大鼠急性肝損傷的影響實驗動物Wistar大鼠，180-220g。
實驗藥物清開靈注射液(山西太行藥業(yè)股份有限公司)；本申請清開靈凍干粉針劑(廣東天之驕藥物開發(fā)有限公司實驗室提供)實驗方法取Wistar大鼠60只，雌雄各半，隨機分成生理鹽水組、模型組、清開靈注射液組、本發(fā)明清開靈凍干粉針劑組。參照文獻方法(李儀奎，等.中藥藥理實驗方法學(xué).上海上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1991834)，除生理鹽水組外，模型及給藥各組均以15％四氯化碳橄欖油溶液，按2ml/kg體重，每隔一天皮下注射一次，連續(xù)注射4次。同時，生理鹽水組耳靜脈注射生理鹽水，清開靈注射液組耳靜脈注射清開靈注射液(給藥劑量為0.8ml/kg)，本發(fā)明清開靈凍干粉針劑組耳靜脈注射清開靈凍干粉針劑(給藥劑量為0.8ml/kg，將凍干粉針劑稀釋成與注射液相同密度的溶液)，連續(xù)7天，末次給藥24h后，采集血液，分離血清，測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)及乳酸脫氨酶(LDH)，結(jié)果見表9，并取肝臟樣品，10％甲醛溶液固定，作病理學(xué)切片檢查。
表9 清開靈制劑對CCl4肝損傷的影響

注與生理鹽水組比較，△△p＜0.01，與模型組組比較，*P＜0.05，**P＜0.01實驗結(jié)論通過以上藥理實驗表明，本申請清開靈凍干粉針劑比市售清開靈注射液具有很好的藥理作用。
六.制備實施例實施例1本申請?zhí)幏綖槟懰?5克、豬去氧膽酸16克、黃芩苷24克、水牛角100克、珍珠母240克、梔子100克、金銀花90克、板藍根900克，注射用甘露醇850克。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用5倍量水煎煮2次，每次1小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達70％，靜置16小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取3次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用7倍量水85℃溫浸提取2次，每次1小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達60％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.05的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為1.5，再用等體積醋酸乙酯萃取7次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用5倍量水煎煮2次，每次1小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達65％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達75％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.5，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入5倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌；取珍珠母，超微粉碎，超微粉分別加入5倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達65％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，加乙醇使含醇量達75％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸8分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.5，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為9.0的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.5，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得清開靈凍干粉針劑1000瓶。
實施例2
本申請?zhí)幏綖槟懰?8克、豬去氧膽酸20克、黃芩苷26克、水牛角150克、珍珠母260克、梔子125克、金銀花110克、板藍根1100克，注射用甘露醇950克。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用7倍量水煎煮4次，每次2小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達90％，靜置32小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.25的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取5次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.25的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用9倍量水95℃溫浸提取4次，每次2小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達80％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為2.5，再用等體積醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.25的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用7倍量水煎煮4次，每次2小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達75％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達85％％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為8.0，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.25的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入7倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入7倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達75％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達85％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.25的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸12分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.5，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為11.0的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為8.0，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.5，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.5，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得清開靈凍干粉針劑1000瓶。
實施例3本申請?zhí)幏綖槟懰?6.25克、豬去氧膽酸18.75克、黃芩苷25.0克、水牛角125克、珍珠母250克、梔子125克、金銀花100克、板藍根1000克，注射用甘露醇900克。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用6倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達80％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取4次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用8倍量水90℃溫浸提取2次，每次1.5小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為2.0，再用等體積醋酸乙酯萃取8次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用6倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達80％％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.8，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入6倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入6倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸10分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.5，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.0，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為10的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.5，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.3，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得清開靈凍干粉針劑1000瓶。
實施例4本申請?zhí)幏綖槟懰?5.5克、豬去氧膽酸17.3克、黃芩苷24.2克、水牛角115克、珍珠母244克、梔子109克、金銀花97克、板藍根941克，注射用甘露醇876克。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用5倍量水煎煮3次，每次1.2小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.12的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達75％，靜置19小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.17的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取3次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用7倍量水87℃溫浸提取2次，每次1.2小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.13的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達65％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.07的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為1.8，再用等體積醋酸乙酯萃取7次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用5倍量水煎煮3次，每次1.3小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.12的浸膏，加乙醇使含醇量達68％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.13的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達77％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.6，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入5倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入5倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.12的浸膏，加乙醇使含醇量達67％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.13的浸膏，加乙醇使含醇量達78％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸9分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.3，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.7，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為9.5的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.3，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.8，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.1，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得清開靈凍干粉針劑1000瓶。
實施例5本申請?zhí)幏綖槟懰?7.3克、豬去氧膽酸19.4克、黃芩苷25.7克、水牛角143克、珍珠母257克、梔子123克、金銀花108克、板藍根1091克，注射用甘露醇941克。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用7倍量水煎煮4次，每次1.8小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達85％，靜置30小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.23的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取5次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.23的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用9倍量水93℃溫浸提取4次，每次1.8小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達75％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.09的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為2.3，再用等體積醋酸乙酯萃取9次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.23的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用7倍量水煎煮4次，每次1.8小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，加乙醇使含醇量達74％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.19的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達83％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.8，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.23的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入7倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入7倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.18的浸膏，加乙醇使含醇量達72％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.17的浸膏，加乙醇使含醇量達83％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.22的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸11分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.8，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.3，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為10.8的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.8，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.3，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.4，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得清開靈凍干粉針劑1000瓶。
實施例6本申請?zhí)幏綖槟懰?62.5克、豬去氧膽酸187.5克、黃芩苷250克、水牛角1250克、珍珠母2500克、梔子1250克、金銀花1000克、板藍根10000克，注射用甘露醇9000克。
(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用6倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達80％，靜置24小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，開濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取4次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用8倍量水90℃溫浸提取2次，每次1.5小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為2.0，再用等體積醋酸乙酯萃取8次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用6倍量水煎煮2次，每次1.5小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達80％％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.8，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入6倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入6倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌，將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，加乙醇使含醇量達70％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15的浸膏，加乙醇使含醇量達80％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.20的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸10分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.5，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.0，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為10的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.5，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.3，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得清開靈凍干粉針劑10000瓶。
權(quán)利要求
1.一種清開靈凍干粉針劑，其特征在于它是由膽酸15-18重量份、豬去氧膽酸16-20重量份、黃芩苷24-26重量份、水牛角100-150重量份、珍珠母240-260重量份、梔子100-125重量份、金銀花90-110重量份、板藍根900-1100重量份，注射用甘露醇850-950重量份制備而成。
2.一種清開靈凍干粉針劑的制備方法，其特征為(1)取梔子，粉碎成最粗粉，用5-7倍量水煎煮2-4次，每次1-2小時，合并提取液，濾過，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達70％-90％，靜置16-32小時，濾過，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用等量水飽和正丁醇萃取3-5次，合并正丁醇萃取液，減壓回收正丁醇并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得到梔子提取物；(2)取處方量金銀花，用7-9倍量水85-95℃溫浸提取2-4次，每次1-2小時，合并提取液，靜置24小時，高速離心20000轉(zhuǎn)/分鐘，上清液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達60％-80％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.05-1.10的浸膏，冷藏24小時，濾過，濾過液用HCl調(diào)pH值為1.5-2.5，再用等體積醋酸乙酯萃取7-9次，合并醋酸乙酯萃取液，減壓回收醋酸乙酯并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得金銀花提取物；(3)取板藍根，切段，用5-7倍量水煎煮2-4次，每次1-2小時，合并提取液，濾過，濾過液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達65％-75％，靜置24小時，去沉淀，上清液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，攪拌下加乙醇使含醇量達75％-85％％，放置24小時，去沉淀，上清醇液用濃氨水調(diào)pH值為7.5-8.0，冷藏放置24小時，濾過，續(xù)濾液回收乙醇并減壓濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得板藍根提取物；(4)取水牛角，超微粉碎，超微粉加入5-7倍量4N的Ba(OH)2加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌；取珍珠母，超微粉碎，超微粉加入5-7倍量4N的H2SO4加熱煮沸，水解3小時，水解液冷卻至50℃，趁熱過濾，濾渣用少量熱水洗滌；將水牛角水解液在不斷攪拌的情況下并入到珍珠母水解液中，靜置24小時，傾出上清液，沉淀濾過并用少量水洗滌，濾液與上清液合并，用稀H2SO4調(diào)pH值為4.0，Ba2+檢查應(yīng)呈陰性，水解液減壓濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達65％-75％，靜置24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇，并濃縮至50℃時相對密度為1.10-1.20的浸膏，加乙醇使含醇量達75％-85％，冷藏24小時，濾過，濾過液減壓回收乙醇并濃縮至50℃時相對密度為1.15-1.25的浸膏，干燥，得水牛角、珍珠母提取物；(5)取板藍根提取物、水牛角珍珠母提取物、梔子提取物、金銀花提取物混合粉碎，加入注射用水，攪拌使溶解，加熱煮沸8-12分鐘，自然放冷，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5-6，冷藏24小時，濾過，濾過液過截留分子量為10000的超濾膜超濾，收集超濾液備用；取黃芩苷，加入上述超濾液1/8倍體積的超濾液，攪拌使分散，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為5.5-6.5，使之完全溶解，備用；取膽酸、豬去氧膽酸，加入到pH值為9.0-11.0的注射用水中，攪拌加熱、調(diào)pH使完全溶解后，用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0-8.0，備用；將板藍根等五味的超濾液用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為6.5-7.5，分別加入黃芩苷溶液及膽酸、豬去氧膽酸溶液；再加入甘露醇用20％的氫氧化鈉調(diào)pH值為7.0-7.5，用注射用水補足體積，除菌濾過，灌封至西林瓶中，加丁基橡膠塞，冷凍干燥，壓鋁塑組合蓋，檢驗包裝即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種清開靈凍干粉針劑及其制備方法，其特征在于采用現(xiàn)代中藥技術(shù)手段對清開靈處方中原料藥進行提取純化，得到的提取物與優(yōu)選藥用輔料混合制備成凍干粉針劑，藥理實驗結(jié)果表明，本申請清開靈凍干粉針劑與市售清開靈注射液比較具有更好安全性和藥理作用。
文檔編號A61K9/19GK1813982SQ20051010529
公開日2006年8月9日 申請日期2005年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者張海峰 申請人:張海峰