專利名稱：含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的制劑。
背景技術(shù)：
雙胍，例如二甲雙胍或丁基雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽是一種抗糖尿病藥物，將其與第二活性藥物，如吡格列酮聯(lián)用，可以有效的用于治療糖尿病。目前，已經(jīng)使用許多技術(shù)，公開了以提供控制釋放和緩釋藥物的制劑，以維持藥物治療血清濃度和減少患者缺乏順從性所引起的藥物劑量不足的影響。例如，緩釋片劑被描述為具有被半透膜包裹的滲透活性的藥物核心。這些片劑的 功能是使水樣液體成分例如胃腸液滲進包衣膜并溶解活性成分，因此所產(chǎn)生的藥物溶液通過包衣膜上的通道可以被釋放?；蛘?，如果活性成分在滲透液中不溶解，它可以通過膨脹劑例如水凝膠使被通過孔道。在美國專利Nos. 3，845，770 ;3，916，899 ;4，034，758 ;4，077，407和4，783，337中可以找到這些滲透性片劑系統(tǒng)的一些典型實例。美國專利No. 3，952，741教導(dǎo)了一種滲透性裝置，其中只有膜內(nèi)已經(jīng)顯現(xiàn)出足夠的壓力而在膜的稀薄部分上使得膜裂解或破裂后，活性物質(zhì)才從被半透膜包裹的核心中釋放出來。專利號為ZL 03822362. 7的中國專利公開了一種含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物，該藥物制劑，包括(A)控制釋放滲透片劑，該片劑包括(i) 一個核心，該核心包括(a)占核心50-98wt%的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；(b)占核心O. l-40wt%的粘合劑；(c)占核心0-2(^七％的吸收促進劑；和
(d)占核心0_5wt %的潤滑劑；(ii)任選包圍所述核心的初級密封包衣；和(iii)半滲透膜，該膜含有(a)占半滲透膜50_99wt%的聚合物；(b)占半滲透膜0_40wt%的助流劑；(c)占半滲透膜0-25wt%的增塑劑，所述的膜具有至少一個在其中形成的通道用于釋放二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；(B)任選地用于所述控制釋放片劑上的次級密封包衣；和(C)速釋的含有匹格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽的包衣，其中所述速釋匹格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽包衣含有(i)匹格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；(ii)粘合劑；和(iii)選自下列的賦形劑吸收促進劑或表面活性劑。該專利披露的技術(shù)存在的一個明顯缺陷是劑型結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜，工藝流程過多，導(dǎo)致制備成本較高，批間差異難以控制，同時引入了過多的輔料，如十二烷基硫酸鈉等吸收促進劑，當(dāng)與其它藥物配伍使用時，可能會引起配伍反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，滿足臨床應(yīng)用的需要。本發(fā)明所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，包括核心、包裹在所述核心外的半滲透膜、包裹在所述半滲透膜外的速釋層包衣和包裹在所述包衣外的遮光層密封包衣；所述核心含有 占核心50-98wt%的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；占核心O. l-40wt %的粘合劑聚合物；占核心0_20wt%的阻滯劑；占核心0_5wt %的潤滑劑；所述半滲透膜含有占半滲透膜50_99wt %的膠凝或溶脹聚合物；占半滲透膜0_40wt %的助流劑；占半滲透膜0_25wt %的增塑劑，所述的半滲透膜至少具有一個用于釋放_雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的通道；所述速釋層包衣含有占速釋包衣層O. 1-99%噻唑烷二酮衍生物；占速釋包衣層O. 1-99%速釋包衣層聚合物；所述遮光層密封包衣含有占遮光層密封包衣C總重量O. 1-80%的遮光層聚合物；占遮光層密封包衣C總重量O. 1-80%的遮光劑；占遮光層密封包衣C總重量0-40%表面活性劑。另外，在Remington’sPharmaceutical Sciences (1995)申揭不的各種稀釋劑，賦形劑，潤滑劑，著色劑，色素，分散劑等可以用于完善本發(fā)明以上所述的形式。所述核心中，所述雙胍，包括二甲雙胍，苯乙雙胍或丁基雙胍或其類似物和藥學(xué)上可接受的鹽，如鹽酸鹽、異構(gòu)體或其衍生物；所述的粘合劑聚合物指任何已知常規(guī)的藥學(xué)上可接受的粘合劑，例如聚乙烯毗咯烷酮，聚乙二醇，羥丙纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素，聚甲基丙烯酸酯等，也可以采用上述粘合劑的混合物。優(yōu)選的粘合劑聚合物是水溶材料例如平均分子量25，000到30，000的聚乙烯吡咯烷酮，平均分子量為1，500 6，000的聚乙二醇等；所述的阻滯劑是本領(lǐng)域中熟知的任何類型的阻滯劑，例如油類，脂肪酸，脂類，月旨肪醇，蠟質(zhì)，聚甲基丙烯酸酯，卡波姆或其混合物。一些優(yōu)選的阻滯劑的例子是蠟類如蜂蠟、甘油硬脂酸酯、硬脂酸、十八烷醇等；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、二氧化硅、聚乙二醇單酯或單甘油酸酯等；所述半滲透膜中
所述的膠凝或溶脹聚合物是指在水或生物液體中膠凝，溶脹或膨脹的聚合物。膠凝或溶脹聚合物的典型例子是高分子量的羥丙基甲基纖維素(例如Dow Chemical商業(yè)用途METH0CEL K100M)和高分子量聚乙烯氧化物(例如POIYOX WSR 301，WSR 303或WSRCOAGULANT)。其它膠凝或溶脹聚合物被美國專利NO. 4，522，625所描述，在此引用作為參考。優(yōu)選的，所述膠凝或溶脹聚合物是乙基纖維素、纖維素酯、纖維素二酯、纖維素三酯、纖維素醚、纖維素乙醚脂、酰化纖維素、二?；w維素、三?；w維素、醋酸纖維素、雙乙酸纖維素、三醋酸纖維素、醋酸丙酸纖維素或醋丁纖維素。在美國專利NOs. 3,845,770 3,916,899 =4,008,719 :4，036，228和4,612,008中，描述了其它適宜的聚合物(在此引用作為參考)。最優(yōu)選的半透膜材料是含有39. 3到40. 3% (重量)乙酰含量的醋酸纖維素和EaStman Fine Chemicals的商品；所述半滲透膜可采用醫(yī)藥工業(yè)常用的方法制備,本發(fā)明不再贅述；
所述的助流劑是一種水溶材料或一種腸溶材料，優(yōu)選氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、山梨糖醇、D—甘露醇、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、醋酞纖維素、聚乙烯醇、2-甲基丙烯酸、泊洛沙姆(例如BASF商業(yè)用途的LUTROI F68，1UTR0IF127, IUTROI F108)、聚山梨酯中的一種以上，優(yōu)選的助流劑是PEG400 ；助流劑也可以是一種水溶藥物例如二甲雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽，或助流劑可以是一種腸溶的藥物。如果助流劑是一種藥物，本劑型具有提供藥物速釋的附加優(yōu)點，因此已被選作助流劑；所述的增塑劑選自己二酸酯、壬二酸酯、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、isoebucate,葵二酸酯、三乙基檸檬酸酯、三丁基檸檬酸酯、乙酰三丁基檸檬酸酯、檸檬酸酯和那些在 Johnffiley&Sons 出版 的 Encyclopedia of Polymer Science and Technology,Vol. 10(1969)中所述的增塑劑；優(yōu)選的增塑劑是甘油三醋酸酯、乙酰化單酸甘油酯、葡萄籽油、橄欖油、芝麻油、乙酰三丁基檸檬酸酯、乙酰三乙基檸檬酸酯、甘油山梨糖醇、二乙基草酸鹽、馬來酸二乙酯、二乙基富馬酸鹽、丁二酸二丁酯、二乙基丙二酸鹽、鄰苯二甲酸二辛酯、二丁基壬二酸酯、三乙基檸檬酸酯、三丁基檸檬酸酯或甘油三丁酸酯及其類似的；所述速釋層包衣中所述噻唑烷二酮衍生物指用于控制或緩釋NDDM的藥物，包括但不僅限于曲格列酮，羅格列酮，匹格列酮，環(huán)格列酮或其類似物，以及藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體或其衍生物，優(yōu)選匹格列酮或其藥學(xué)上可接受的鹽；所述包衣聚合物采用所述核心中的粘合劑聚合物中的一種或幾種；所述遮光層密封包衣中所述遮光層聚合物選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、羥丙纖維素或羥乙基纖維素；所述遮光劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化鈦、氧化鐵、炭黑或藥學(xué)上可接受色素中的一種或幾種；所述表面活性劑選自聚山梨酯-80、十二烷基硫酸鈉或單硬脂酸甘油酯；本發(fā)明的含有雙胍和吡格列酮的藥物制劑的制備方法為常規(guī)的，簡述如下
該片劑由核心，半透膜包衣層，速釋包衣層和遮光層組成。其中含有第一藥物的核心可采用藥學(xué)上常用制粒和壓片技術(shù)制備，以半透膜材料包衣，然后打孔，再采用本領(lǐng)域公知的方法，在半滲透膜外，依次包裹含有第二藥物的所述速釋層包衣和遮光層密封包衣；以所述含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑的總重量計，各個部分的重量百分比為
核心30 99%;
半滲透膜O. I 50%
速釋層包衣0.1 40%
遮光層密封包衣0.1 50%優(yōu)選的，各個部分的重量百分比為
核心80 95%;
半滲透膜0.5 10%;
速釋層包衣0.5 20%;
遮光層密封包衣0.1 10%;優(yōu)選的所述核心含有占核心75_95被％的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；占核心3_15wt%的粘合劑聚合物；占核心O. l-10wt%的阻滯劑；占核心O. l-2wt %的潤滑劑；所述半滲透膜含有占半滲透膜60_95wt %的膠凝或溶脹聚合物；占半滲透膜2_20wt %的助流劑；占半滲透膜2_25wt%的增塑劑，所述速釋層包衣含有占速釋包衣層30_80wt%噻唑烷二酮衍生物；占速釋包衣層20_70wt%速釋包衣層聚合物；所述遮光層密封包衣含有占遮光層密封包衣C總重量30-80%的遮光層聚合物；占遮光層密封包衣C總重量10-60%的遮光劑；占遮光層密封包衣C總重量1-10%表面活性劑。與專利號為ZL 03822362，7的中國專利相比，本發(fā)明主要由核心，半透膜包衣層，速釋包衣層和遮光隔離層組成，減少兩層密封次級包衣，簡化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本和生產(chǎn)勞動強度，同時減少了輔料的加入品種和加入量，避免了毒副作用。本發(fā)明通過6個月加速試驗證實，可有效提高噻唑烷二酮衍生物的穩(wěn)定性。未包遮光層的控釋片60°C放置10天后，顏色變黃，噻唑烷二酮含量降低。包遮光層的控·釋片6個月加速穩(wěn)定性試驗合格。
本發(fā)明的制劑，可以每天給藥一次，每次服用劑量為相當(dāng)于鹽酸二甲雙胍850mg或IOOOmg,相當(dāng)于卩比格列酮15mg或30mg。優(yōu)選飯時或飯后，更優(yōu)選地晚飯時或晚飯后；本發(fā)明的制劑，能夠提供在給藥后8-12小時之間達到以抗糖尿病藥物的血漿峰濃度(Tmax)持續(xù)全天的藥物治療水平。其中，可提供鹽酸二甲雙胍8-12小時的血漿峰濃度和鹽酸匹格列酮1-4小時的血漿峰濃度。雙胍，例如二甲雙胍常規(guī)給藥包含500mg，750mg，850mg和IOOOmg的劑型。噻唑烷二酮衍生物例如匹格列酮，常規(guī)給藥包含15mg,30mg和45mg的劑型。當(dāng)采用美國藥典第2法裝置在900ml人工腸液(pH 7. 5磷酸緩沖劑)和37°C以75rpm檢測時，根據(jù)本發(fā)明制備的劑型表現(xiàn)下列溶解特性 第一活性藥物的釋放
權(quán)利要求
1.含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，包括核心、包裹在所述核心外的半滲透膜、包裹在所述半滲透膜外的速釋層包衣和包裹在所述包衣外的遮光層密封包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，所述核心含有占核心50-98wt%的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；占核心O. l_40wt%的粘合劑聚合物；占核心0-20wt%的阻滯劑；占核心0-5 七％的潤滑劑；所述半滲透膜含有占半滲透膜50-99wt%的膠凝或溶脹聚合物；占半滲透膜0-40wt%的助流劑；占半滲透膜0-25wt%的增塑劑，所述的半滲透膜至少具有一個用于釋放雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽的通道；所述速釋層包衣含有占速釋包衣層O. 1-99%噻唑烷二酮衍生物；占速釋包衣層O. 1-99%速釋包衣層聚合物；所述遮光層密封包衣4含有占遮光層密封包衣C總重量O. 1-80%的遮光層聚合物；占遮光層密封包衣C總重量O. 1-80%的遮光劑；占遮光層密封包衣C總重量0-40%表面活性劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，所述核心中，所述雙胍，包括二甲雙胍，苯乙雙胍或丁基雙胍或其類似物和藥學(xué)上可接受的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，所述遮光層密封包衣中所述遮光層聚合物選自羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、羥丙纖維素或羥乙基纖維素；所述遮光劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化鈦、氧化鐵、炭黑或藥學(xué)上可接受的色素中的一種或幾種；所述表面活性劑選自聚山梨酯-80、十二烷基硫酸鈉或單硬脂酸甘油酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 4任一項所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，以所述含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑的總重量計，各個部分的重量百分比為核心30'-99%；半滲透膜0.1一-50%速釋層包衣0.1-40%遮光層密封包衣O. I --50%,
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，以所述含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑的總重量計，各個部分的重量百分比為各個部分的重量百分比為核心I80 95%;半滲透膜20.5 10%;速釋層包衣30.5 20%;遮光層密封包衣40.1 10%。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，其特征在于，所述核心含有占核心75-95wt%的雙胍或其藥學(xué)上可接受的鹽；占核心3-15 1:%的粘合劑聚合物；占核心O. l-10wt%的阻滯劑；占核心O. 1_2被％的潤滑劑；所述半滲透膜含有占半滲透膜60-95wt%的膠凝或溶脹聚合物；占半滲透膜2-20Wt%的助流劑；占半滲透膜2-25wt%的增塑劑，所述速釋層包衣含有占速釋包衣層30-80wt%噻唑烷二酮衍生物；占速釋包衣層20-70wt%速釋包衣層聚合物；所述遮光層密封包衣含有C總重量30-80%的遮光層聚合物；C總重量10-60%的遮光劑；C總重量1-10%表面活性劑。占遮光層密封包衣占遮光層密封包衣占遮光層密封包衣
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有雙胍和噻唑烷二酮衍生物的藥物制劑，包括核心、包裹在所述核心外的半滲透膜、包裹在所述半滲透膜外的速釋層包衣和包裹在所述包衣外的遮光層密封包衣。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明減少兩層密封次級包衣，簡化生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)成本和生產(chǎn)勞動強度，同時減少了輔料的加入品種和加入量，避免了毒副作用。加速試驗證實，可有效提高噻唑烷二酮衍生物的穩(wěn)定性。本發(fā)明的制劑，能夠提供在給藥后8-12小時之間達到以抗高血糖藥物的血漿峰濃度(Tmax)持續(xù)全天的藥物治療水平。其中，可提供鹽酸二甲雙胍8-12小時的血漿峰濃度和鹽酸匹格列酮1-4小時的血漿峰濃度。
文檔編號A61K31/155GK102920704SQ20121043701
公開日2013年2月13日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者談鄒念, 賀芬, 裘淵, 侯惠民 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司, 上海現(xiàn)代制藥股份有限公司