專利名稱：整聯(lián)蛋白α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的新型整聯(lián)蛋白抑制劑、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中R1、R1’和R1”是H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4或CONHR42，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2，
R2’是H或AR2和R2’合在一起還可以是-(CH2)p-，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-、A-C(＝NH)-NH-、Het2-或Het2-NH-，其中伯氨基還可以帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基，R4是H、A、Het1、Hal、NO2或CN，A是含有1至8個(gè)碳原子的烷基，Ar是苯基、萘基、蒽基或聯(lián)苯，它們均是未取代的或被Hal、A、OA、OH、CO-A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3或NO2單取代或多取代，Het1是含有1至3個(gè)N、O和/或S原子的芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、-CO-A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2或NO2單取代或二取代，Het2是含有1至4個(gè)N原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被NH2或NHA單取代或二取代，m是0、1、2、3、4、5、6或8，n是1、2、3、4、5或6，o是0、1、2或3，p是2、3、4或5。
具有部分相似的結(jié)構(gòu)的化合物公開于WO 96/22966 A1、WO 97/08145A1和WO 00/48996 A2中，其中所有的化合物都可有效地作為整聯(lián)蛋白抑制劑。整聯(lián)蛋白是膜結(jié)合的雜二聚糖蛋白，它由α亞單位和較小的β亞單位組成。對配體結(jié)合的相對親和性和特異性取決于不同的α和β亞單位的組合。根據(jù)所述專利申請的公開內(nèi)容，WO 96/22966 A1的化合物選擇性地抑制α4β1整聯(lián)蛋白受體，而WO 97/08145 A1的化合物選擇性地抑制αvβ3整聯(lián)蛋白受體。WO 00/48996 A2的化合物主要抑制αvβ3和αvβ5整聯(lián)蛋白受體。
本發(fā)明的目的在于尋找具有有用特性的新化合物，尤其是可用于生產(chǎn)藥物的那些化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)特性并且具有良好的耐受性。令人驚奇地是，本發(fā)明的新化合物優(yōu)先抑制αvβ6整聯(lián)蛋白受體。
整聯(lián)蛋白與各種生理學(xué)和病理學(xué)功能有關(guān)，這些功能詳細(xì)記載于例如如下綜述性文章中“整聯(lián)蛋白和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)”，Dedhar-S，Curr-Opin-Hematol.1999 Jan；6(1)37-43；Integrins take partnerscross-talk between integrins and other membrane receptors，Porter-JC；Hogg-N，Trends-Cell-Biol 1998 Oct；8(10)390-6；“細(xì)胞遷移過程中由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的粘附作用的調(diào)節(jié)”，Cox-EA；Huttenlocher-A，Microsc-Res-Tech.1998 Dec 1；43(5)412-9；“整聯(lián)蛋白在神經(jīng)膠質(zhì)瘤惡性表型中的作用”，Uhm-JH；Gladson-CL；Rao-JS，F(xiàn)ront-Biosci.1999 Feb 15；4D188-99；“精液disintegrins、卵整聯(lián)蛋白和哺乳動物配子質(zhì)膜相互作用的其它細(xì)胞粘附分子”，Evans-JP Front-Biosci 1999 Jan 15；4D114-31。
在本文中將重要的作用歸因于αv整聯(lián)蛋白，參見例如“αv整聯(lián)蛋白在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用”，Marshall-JF；Hart-IR Semin-Cancer-Biol.1996 Jun；7(3)129-38或“αv整聯(lián)蛋白在血管生成過程中的作用”，Eliceiri-BP和Cheresh-DA Molcular Medicine 4741-750(1998)。
這些整聯(lián)蛋白還包括αvβ6上皮整聯(lián)蛋白(Sheppard-D Bioessays.1996Aug；18(8)655-60)和兩種整聯(lián)蛋白αvβ3和αvβ5，它們是已知的粘附受體，它的生物學(xué)重要性可參見例如J.A.Varner等，Cell Adhesion和Communication 3，367-374(1995)和J.Samanen等，Curr.PharmaceuticalDesign，3，545-584(1997)。
αvβ6是一種相對稀少的整聯(lián)蛋白(Busk等，1992 J.Biol.Chem.267(9)，5790)，在上皮組織的修復(fù)過程中其形成量增加，并優(yōu)先與天然基質(zhì)分子纖連蛋白和腱生蛋白結(jié)合(Wang等，1996，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.15(5)，664)。另外，玻連蛋白也能與αvβ6結(jié)合(“作為可與纖連蛋白結(jié)合的蛋白質(zhì)的整聯(lián)蛋白αvβ6的特征描述”，Busk-M；Pytela-R；Sheppard-D.J-Biol-Chem.1992 Mar 25；267(9)5790-6；“整聯(lián)蛋白β6 mRNA在靈長類動物上皮組織中的限制性分布”，Breuss，-J-M；Gillett，-N；Lu，-L；Sheppard，-D；Pytela，-R J-Histochem-Cytochem.1993 Oct；41(10)1521-7；“生長因子對呼吸道上皮整聯(lián)蛋白的區(qū)別調(diào)節(jié)”，Wang-A；Yokosaki-Y；Ferrando-R；Balmes-J；Sheppard-D.Am-J-Respir-Cell-Mol-Biol.1996Nov；15(5)664-72)；“整聯(lián)蛋白αvβ6對于角質(zhì)形成細(xì)胞在它的兩種已知配體纖連蛋白和玻連蛋白上的移動是決定性的”，Huang，-X；Wu，-J；Spong，-S；Sheppard，-D J-Cell-Sci.1988 Aug；111(Pt 15)2189-95)。
αvβ6的生理學(xué)和病理學(xué)功能尚未確知，但推測該整聯(lián)蛋白在與內(nèi)皮細(xì)胞有關(guān)的生理過程和病癥(如炎癥、傷口愈合和腫瘤)中起重要作用(“β6整聯(lián)蛋白亞單位在發(fā)育、腫瘤形成和組織修復(fù)中的表達(dá)表明了在上皮重構(gòu)中的作用”，Breuss，-J-M；Gallo，-J；DeLisser，-H-M；Klimanskaya-I-V；Folkesson，-H-G；Pittet，J-F；Nishimura，-S-L；Aldape，-K；Landers，-D-V；Carpenter，-W；等，J-Cell-Sci.1995 Jun；108(Pt 6)2241-51)。
因此，αvβ6在傷口的角質(zhì)形成細(xì)胞上表達(dá)(“人類傷口中的角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)αvβ6整聯(lián)蛋白”，Haapasalmi-K，Zhang-K，Tonnesen-M，Olerud-J，Sheppard-D，Salo-T，Kramer-R，Clark-RA，Uitto-VJ，Larjava-H.J-Invest-Dermatol.1996 Jan，106(1)42-8；“表皮整聯(lián)蛋白表達(dá)在人胎兒傷口修復(fù)中迅速增量調(diào)節(jié)”，Cass-D-L，Builard-K-M，Sylvester-K-G，Yang-E-Y，Sheppard-D，Herlyn-M，Adzick-N-S J-Pediatr-Surg.1998 Feb，33(2)312-6)，由此可以假定除傷口愈合過程和炎癥以外，皮膚中發(fā)生的其它病理學(xué)事件(如銀屑病)也可能受到所述整聯(lián)蛋白的激動劑或拮抗劑的影響。
此外，在皮膚(口腔粘膜、嘴唇、舌頭和生殖器)角質(zhì)化異常中(所謂的粘膜白斑病)，αvβ6的表達(dá)大大超過了正常的對照組織。粘膜白斑病的發(fā)作頻率和程度經(jīng)扁平苔癬增加至鱗狀細(xì)胞癌，因此推測αvβ6的表達(dá)和粘膜白斑病向惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)“αvβ6整聯(lián)蛋白在口腔粘膜白斑病中的表達(dá)”，Hamidi-S，Salo-T，Kainulainen-T，Epstein-J，Lemer-K，Larjava-HBr-J-Cancer.2000 Apr，82(8)1433-40；“基質(zhì)成纖維細(xì)胞影響口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞與腱生蛋白C的相互作用”，Ramos-D-M，Chen-B-L，Boylen-K，Stern-M，Kramer-R-H，Sheppard-D，Nishimura-S-L，Greenspan-D，Zardi-L，Pytela-R Int-J-Cancer.1997 Jul 17，72(2)369-76；“αvβ6整聯(lián)蛋白的表達(dá)促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移和侵入”，Thomas-GL，Lewis-MP，Whawell-SA，Russell-A，Sheppard-D，Hart-IR，Speight-PM，Marshall-JFJOURNAL-OF-INVESTIGAVE-DERMATOLOGY.JUL 2001；117(1)67-73；“整聯(lián)蛋白α5β1、αvβ1和αvβ6在鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞在纖連蛋白上的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移共同起作用”，Koivisto，-L，Grenman-R，Heino-J，Larjava-HExp-Cell-Res.2000 Feb 25，255(1)10-7)。
此外，αvβ6還在呼吸道上皮中起作用(Weinacker等，1995，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.12(5)，547-56；“人整聯(lián)蛋白β6亞單位在肺泡II型細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞中的表達(dá)逆轉(zhuǎn)了β6基因敲除小鼠中的肺炎”，Huang X，Wu J，Zhu W，Pytela R，Sheppard D，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1998 Oct，19(4)636-42；“體內(nèi)整聯(lián)蛋白細(xì)胞粘附受體在人呼吸道上皮修復(fù)過程中的表達(dá)”，Pilewski JM，Latoche JD，Arcasoy SM，Albelda-S-M Am-J-Physiol.1997 Jul，273(1 Pt 1)L256-63；“基因表達(dá)在肺纖維化中的整體分析揭示了控制肺炎和纖維化的截然不同的程序”，Kaminski，-N；Allard JD，Pittet JF，Zuo F，Griffiths MJ，Morris D，HuangX，Sheppard D，Heller RA，Proc-Natl-Acad-Sci-U-S-A.2000 Feb 15，97(4)1778-83)，因此，該整聯(lián)蛋白的相應(yīng)的激動劑/拮抗劑可成功地用于呼吸道疾病，例如支氣管炎、哮喘、肺纖維化和呼吸道腫瘤。
除了肺(支氣管)之外，在其它器官中也可以發(fā)生纖維化，例如，在皮膚、肝臟(可發(fā)展為肝硬化)、腎和膀胱、心臟和胰臟(囊性纖維化)中。據(jù)推測整聯(lián)蛋白αvβ6也在該病理性結(jié)締組織增殖中起作用，因此可以通過整聯(lián)蛋白αvβ6的激動劑/拮抗劑來影響疾病的病程(“組織修復(fù)的機(jī)制從傷口愈合到纖維化”，Mutsaers SE，Bishop JE，Mcgrouther G，Laurent G，J Int.J.Biochem.Cell Biol.(1997)29(1)5-17；“αvβ6整聯(lián)蛋白介導(dǎo)潛伏的TGFβ激活與皮膚纖維化的關(guān)系”，Dalton SL，J.Am.Acad.Dermatol(1994)41457-463；“血清結(jié)締組織成分在器官纖維化中的臨床意義”，KropfJ，Gressner AM，Z.Med.Laboratoriumsdiagn.(1991)32(3/4)150-8；“血管緊張素II，粘附和心臟纖維化”，Schnee JM，Hsueh，WA，Cardiovasc.Res.(2000)46(2)264-268；“肺纖維化及其治療現(xiàn)狀和新千年”，Sime P，J.Curr.Opin.Anti-Inflammatory Immunomodulatory Invest.Drugs(1999)1(5)423-432；“肝纖維化病生理學(xué)和實(shí)驗(yàn)室診斷”，Housset C，GuechotJ，Pathol.Biol.(1999)47(9)886-894；“進(jìn)行性腎疾病。成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和整聯(lián)蛋白”，Norman JT，F(xiàn)ine LG，Exp.Nephrol.(1999)7(2)167-177；“腎纖維化發(fā)病機(jī)制和治療的研究”，Nahas AM EI，Muchaneta-Kubara EC，Essawy M，Soylemezoglu O，Int.J.Biochem.CellBioi.(1997)29(1)55-62)。
此外，已知αvβ6還在腸上皮中起作用，因此相應(yīng)的整聯(lián)蛋白激動劑/拮抗劑可用于治療胃腸道的炎癥、腫瘤和傷口。有人指出，整聯(lián)蛋白αvβ6還可以影響基質(zhì)金屬蛋白酶例如明膠酶B(MMP-9)的分泌“αvβ6整聯(lián)蛋白通過β6細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的獨(dú)特區(qū)域促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖”，Agrez M，Chen A，Cone RI，Pytela R，Sheppard D，J Cell Biol(1994)127(2)547-56；“整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞中明膠酶B分泌的信號傳導(dǎo)”，Niu J，Gu X，Turton J，Meldrum C，Howard EW，Agrez M，Biochem Biophys ResCommun(1998)249(1)287-91。
已發(fā)現(xiàn)αvβ6的表達(dá)伴隨著細(xì)胞密度和MMP活性的改變(“αvβ6整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)其自身的、伴有細(xì)胞密集的表達(dá)與腫瘤進(jìn)展的關(guān)系”，Niu J，GuX，Ahmed N，Andrews S，Turton J，Bates R，Agrez M，INTERNATIONALJOURNAL OF CANCER，(2001)92(1)40-48；“αvβ6整聯(lián)蛋白誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞中明膠酶B的分泌”，Agrez M，Gu X，Turton J，Meldrum C，Niu J，Antails T，Howard EW，Int J Cancer(1999)81(1)90-7；“αvβ6整聯(lián)蛋白增量調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9并促進(jìn)正?？谇唤琴|(zhì)形成細(xì)胞的遷移”，ThomasGJ，Poomsawat S，Lewis MP，Hart IR，Speight PM，Marshall JF，JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY(2001)116(6)898-904；“αvβ6整聯(lián)蛋白通過增量調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9促進(jìn)鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的侵入”，Thomas GJ，Lewis MP，Hart IR，Marshall JF，Speight PM，INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER(2001)92(5)641-650)。因此，腫瘤細(xì)胞根據(jù)它們的密度對MMP活性的調(diào)節(jié)(可能有不同的MMP)可能是使細(xì)胞能夠在腫瘤塊生長的過程中通過蛋白水解周圍的基質(zhì)來為增殖和轉(zhuǎn)移重新創(chuàng)造空間的機(jī)制。
由于整聯(lián)蛋白αvβ6在感染過程中的作用，因此推測它的激動劑/拮抗劑還可用于微生物感染(原生動物、微植物、細(xì)菌、病毒、酵母和真菌)。文獻(xiàn)中描述了整聯(lián)蛋白αvβ6與柯薩奇病毒或與宿主細(xì)胞感染口蹄疫病毒(FMDV)的關(guān)系，該過程的進(jìn)行依賴于αvβ3，但也可以αvβ6依賴性地進(jìn)行(“整聯(lián)蛋白αvβ6促進(jìn)人結(jié)腸癌細(xì)胞的柯薩奇病毒B1裂解性感染”，AgrezMV，Shafren DR，Gu X，Cox K，Sheppard D，Barry RD，Virology(1997)239(1)71-7；“上皮整聯(lián)蛋白αvβ6是口蹄疫病毒的受體”，Jackson T，Sheppard D，Denyer M，Blakemore W，King AM，J Viroi(2000)114949-56；“整聯(lián)蛋白αvβ6的β亞單位的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域在口蹄疫病毒感染中的作用”，Miller LC，Blakemore W，Sheppard D，Atakilit A，King AM，Jackson T，J Virol(2001)75(9)4158-64；“整聯(lián)蛋白αvβ3作為口蹄疫病毒受體的能力不依賴于完整亞單位細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的存在”，Neff S，Baxt B，JVirol(2001)75(1)527-532；“口蹄疫病毒對家畜的毒性利用整聯(lián)蛋白αvβ6作為其受體”，Neff S，Sa-Carvalho D，Rieder E，Mason，PW，Blystone SD，Brown EJ，Baxt B，J Virol(1998)72(5)3587-3594；“口蹄疫病毒在體外對純化的整聯(lián)蛋白αvβ3的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸特異性結(jié)合”，JacksonT，Sharma A，Ghazaleh RA，Blakemore WE，Ellard FM，Simmons DL，Newman JWI，Stuart DI，King AMQ，J Virol(1997)71(11)8357-8361)。
HIV感染(AIDS)也依賴于αvβ整聯(lián)蛋白，因此整聯(lián)蛋白αvβ6的激動劑/拮抗劑也可用于該疾病(“對人免疫缺陷病毒(HIV)Tat蛋白的新的整聯(lián)蛋白特異性”，Ruoslahti EI，Vogel BE，Wong-Staal FY，PCT國際中請(1992)WO 9214755)。
根據(jù)最近的認(rèn)識，炭疽桿菌可以分泌一種由3種蛋白質(zhì)組成的毒素，其中一種被稱為PA或保護(hù)性抗原的蛋白可與細(xì)胞膜上的受體(炭疽毒素受體，ATR)結(jié)合。ATR是一種具有Willebrand因子類型(vWF A)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的I型膜蛋白。整聯(lián)蛋白也含有該類型的vWF A結(jié)構(gòu)域。這可以通過在Swiss Prot數(shù)據(jù)庫中對纖連蛋白αvβ6(http//www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl？P18564)序列β6(131-371))和αvβ3(http//www.expasy.ch/cgi-bin/niceprot.pl？P05106)；β3(135-377))進(jìn)行同源分析來證實(shí)。因此推測αvβ6激動劑/拮抗劑還可用于肺、皮膚和腸炭疽(“炭疽毒素細(xì)胞受體的鑒定”，K.A.Bradley等，Nature 414，225-229(2001)(以及所附的文章)；“von Willebrand因子A(vWA)結(jié)構(gòu)域的發(fā)展”，Tuckwell D，Biochem Soc Trans(1999)27(6)835-840)。
宿主細(xì)胞感染細(xì)菌和酵母(芽殖真菌、念珠菌屬)依賴于其粘附受體(“微生物感染發(fā)病以及宿主防御微生物感染中的細(xì)胞粘附分子”，Kerr JR，Medical Microbiology，Manchester RoyalInfirmary，UK，MOLECULARPATHOLOGY(1999)52(4)220-30；“淋球菌對上皮細(xì)胞的玻連蛋白依賴型侵入涉及αvβ6整聯(lián)蛋白受體”，Dehio M，Gomez-Duarte OG，Dehio C，Meyer TF，F(xiàn)EBS LETTERS(1998)424(1-2)84-8；“具有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)基元的A組鏈球菌的半胱氨酸蛋白酶毒性因子的天然變體優(yōu)先與人整聯(lián)蛋白αvβ3和αIIbβ3結(jié)合”，Stockbauer KE，Magoun L，Liu M，Burns EH Jr，Gubba S，Renish S，Pan X，Bodary SC，Baker E，Coburn J，Leong JM，Musser JM，PROCEEDINGS OF THE NATIONALACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA(1999)，96(1)242-7；“αvβ3整聯(lián)蛋白類受體和糖胺聚糖參與白色念珠菌芽管對玻連蛋白和人上皮細(xì)胞系的粘附”，Santoni G，Spreghini E，LucciariniR，Amantini C，Piccoli M，MICROBIAL PATHOGENESIS(2001)31(4)159-72)表明了在這些情況下使用整聯(lián)蛋白αvβ6的激動劑/拮抗劑的可能性。
整聯(lián)蛋白αvβ6與TGF-β相互作用，導(dǎo)致了它的激活(“αvβ6整聯(lián)蛋白介導(dǎo)潛伏的TGFβ激活與皮膚纖維化的關(guān)系”，Dalton SL，J Am AcadDermatol(1999)41457-463；“整聯(lián)蛋白αvβ6結(jié)合并激活潛伏的TGFb1控制肺炎和纖維化的機(jī)制”，Munger JS等，Cell(1999)96319-328)。潛伏的TGFβ1(前體形式之一)與整聯(lián)蛋白αvβ6結(jié)合并通過蛋白水解激活。因此，本發(fā)明的整聯(lián)蛋白αvβ6激動劑/拮抗劑可以通過抑制TGF-β(前體形式、LAP肽、LAP-TGFβ、潛伏的TGF)的結(jié)合來阻止TGF-β1和其它亞型的激活，由此調(diào)控TGFβ的作用。
目前已發(fā)現(xiàn)了3種TGFβ同種型，它們與生長和分化過程的多樣性有關(guān)，特別是與炎癥過程、纖維化、傷口愈合、骨生長、免疫功能的調(diào)節(jié)、血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)(Rifkin DB等，Thrombosis and Haemostasis(1993)70177-179；Hata A等，Molecular Medicine Today(1998年6月)257-262；“在肺纖維化中由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長因子β(1)的激活”，Sheppard DC，(2001)120(1 Suppl)49S-53S；Wickstom P等，Prostate(1998)3719-29)。因此本發(fā)明的αvβ6激動劑/拮抗劑可用于這些過程。
在另一篇文章中強(qiáng)調(diào)了αvβ6在免疫過程中的作用，其中描述了在肺的化學(xué)損傷后嗜中性粒細(xì)胞的內(nèi)流(“β6整聯(lián)蛋白亞單位的表達(dá)與肺上皮細(xì)胞中嗜中性粒細(xì)胞內(nèi)流的位點(diǎn)有關(guān)”，Miller LA，Barnett NL，Sheppard D，Hyde DM，J Histochem Cytochem(2001)49(1)41-8)。
化合物對αvβ6整聯(lián)蛋白受體的作用、即化合物作為抑制劑的活性可以，例如，通過J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法證實(shí)。
除了優(yōu)先抑制αvβ6整聯(lián)蛋白受體外，該化合物還可作為αvβ3或αvβ5整聯(lián)蛋白受體的抑制劑以及糖蛋白IIb/IIIa的抑制劑。例如，整聯(lián)蛋白αvβ3在多種細(xì)胞上表達(dá)，例如內(nèi)皮細(xì)胞、血管(例如主動脈)平滑肌細(xì)胞、降解骨基質(zhì)的細(xì)胞(破骨細(xì)胞)或腫瘤細(xì)胞。
本發(fā)明化合物的作用可以，例如，通過J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法證實(shí)。
P.C.Brooks、R.A.Clark和D.A.Cheresh在Science 1994，264，569-571中描述到，血管生成依賴于血管整聯(lián)蛋白與胞外基質(zhì)蛋白之間的相互作用。
P.C.Brooks、A.M.Montgomery、M.Rosenfeld、R.A.Reisfeld、T.Hu、G.Klier和D.A.Cheresh在Cell 1994，79，1157-1164中描述了使用環(huán)肽抑制這種相互作用并由此引發(fā)血管生成性血管細(xì)胞的細(xì)胞凋亡(程序化細(xì)胞死亡)的可能性。其中描述了可通過引發(fā)細(xì)胞凋亡使腫瘤縮小的αvβ3拮抗劑或抗αvβ3的抗體。
在類似于F.Mitjans等，J.Cell Science 1995，108，2825-2838的方法的細(xì)胞粘附實(shí)驗(yàn)中，可提供實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的化合物也能阻止活的細(xì)胞粘附于相應(yīng)的基質(zhì)蛋白，因此也可以阻止腫瘤細(xì)胞粘附于基質(zhì)蛋白。
式I化合物可抑制金屬蛋白酶與整聯(lián)蛋白的結(jié)合，由此阻止細(xì)胞利用蛋白酶的酶活性。其中的一個(gè)實(shí)例如P.C.Brooks等，Cell 1996，85，683-693中所述，使用環(huán)-RGD肽可抑制MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶2)與玻連蛋白受體αvβ3的結(jié)合。
能夠阻斷整聯(lián)蛋白受體與配體之間的相互作用、例如纖維蛋白原與纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)間的相互作用的式I化合物可以作為拮抗劑阻止腫瘤細(xì)胞通過轉(zhuǎn)移進(jìn)行擴(kuò)散，因此可在通過手術(shù)切除或攻擊腫瘤的手術(shù)中用作抗轉(zhuǎn)移的物質(zhì)。這可通過下列研究證實(shí)局部腫瘤的腫瘤細(xì)胞向脈管系統(tǒng)的擴(kuò)散通過腫瘤細(xì)胞與血小板相互作用形成微聚集物(微血栓)而進(jìn)行。腫瘤細(xì)胞通過保護(hù)在微聚集物中而受到掩護(hù)，因而不能被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞識別。微聚集物能粘附在血管壁上，在此有助于腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步侵入組織。由于在活化的血小板上，配體與相應(yīng)的整聯(lián)蛋白受體例如αvβ3或αIIbβ3的結(jié)合可以促進(jìn)微血栓的形成，因此相應(yīng)的拮抗劑可被認(rèn)為是有效的轉(zhuǎn)移抑制劑。
化合物對αvβ5整聯(lián)蛋白受體的作用以及由此作為抑制劑的活性可例如通過J.W.Smith等人在J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法進(jìn)行證實(shí)。
藥物活性化合物在生物體中吸收的量度標(biāo)準(zhǔn)是其生物利用度。
如果藥物活性化合物以注射液的形式靜脈內(nèi)給予生物體，其絕對生物利用度，即未發(fā)生變化就進(jìn)入系統(tǒng)血液、即進(jìn)入體循環(huán)的藥物的比例為100％。
在口服給藥治療活性化合物時(shí)，活性化合物通常呈固體制劑的形式，因此必須首先溶出才能跨越進(jìn)入屏障，例如胃腸道、口腔粘膜、鼻粘膜或皮膚、特別是角質(zhì)層，或者通過身體吸收。藥動學(xué)，即生物利用度數(shù)據(jù)可采用類似于J.Shaffer等人在J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318中描述的方法得到。
治療活性化合物吸收性的另一種量度標(biāo)準(zhǔn)是logD值，該值是分子親脂性的量度。
式I化合物具有至少一個(gè)手性中心，因此可存在數(shù)種立體異構(gòu)體形式。所有這些形式(如D和L形式)和它們的混合物(如DL形式)均包括在本發(fā)明的結(jié)構(gòu)式中。
權(quán)利要求1的本發(fā)明化合物還包括“前藥衍生物”，即利用例如烷基或?；?、糖或寡肽修飾的式I化合物，它們在生物體中迅速分解為本發(fā)明的活性化合物。
此外，作為式I化合物的取代基的游離氨基或游離羥基還可具有適宜的保護(hù)基。
式I化合物的溶劑化物應(yīng)理解為是指惰性溶劑分子與式I化合物的加合物，所述加合物基于它們相互的吸引力而形成。溶劑化物是，例如一水合物或二水合物或者與醇例如甲醇或乙醇的加成化合物。
本發(fā)明涉及式I化合物及其鹽和溶劑化物，并且涉及制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)將式II化合物
其中R是保護(hù)基且R1、R1’和R1”如式I中所定義，并且，其中，在R1、R1’和/或R1”具有游離羥基或氨基的情況下，在所有情況下均將其用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R2’、R3和n如式I中所定義，并且，其中，在R2、R2’和/或R3含有游離羥基或氨基的情況下，在所有情況下均將這些基團(tuán)通過保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后除去保護(hù)基R和存在于R1、R1’、R1”、R2、R2’和/或R3上的任何保護(hù)基，或者b)將式IV化合物
其中R是保護(hù)基且R1、R1’、R1”、R2和R2’如式I中所定義，并且，其中，在R1、R1’、R1”、R2和/或R2’含有游離羥基和/或氨基的情況下，在所有情況下均將其用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，與式V化合物反應(yīng) 其中n和R3如式I中所定義，并且，其中在R1、R1’和/或R1”含有游離羥基和/或氨基的情況下，在所有情況下均將這些基團(tuán)用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后除去保護(hù)基R和存在于R1、R1’、R1”、R2和/或R3上的任何保護(hù)基，或者c)通過例如下面的方法將式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R1’、R1”、R2和/或R3轉(zhuǎn)化成一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R1’、R1”、R2和/或R3，i)將羥基烷基化，ii)將酯基水解成羧基，iii)將羧基酯化，iv)將氨基烷基化，v)通過Suzuki偶聯(lián)將芳基溴化物或碘化物與硼酸反應(yīng)得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，或vi)將氨基?；?，或者d)將式II化合物與式VI化合物反應(yīng) 其中R2和R2’如式I中所定義，并且，其中，在R2和/或R2’含有游離羥基和/或氨基的情況下，將這些基團(tuán)通過保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，
得到式IV化合物，然后按照(b)中的描述將式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，并除去保護(hù)基R和存在于R1、R1’、R1”、R2、R2’和/或R3上的任何保護(hù)基，和/或通過用酸或堿處理將式I的堿性或酸性化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物。
在整個(gè)發(fā)明中，出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)、例如A可以相同或不同，即彼此是獨(dú)立的。
在上面的式子中，A是烷基，是直鏈或支鏈的，并且含有1至8個(gè)、優(yōu)選1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子。A優(yōu)選為甲基，此外還可以是乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基、庚基或辛基。然而，進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是所述的烷基可以是被Hal或NO2單取代或多取代的，優(yōu)選三氟甲基、2，2，2-三氟乙基或2-硝基乙基，或者其碳鏈可以被-O-中斷的烷基，優(yōu)選-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2-CH3或-CH2-CH2-O-CH3。
A特別優(yōu)選為甲基或乙基。
R3優(yōu)選為例如嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-咪唑-2-基氨基、2-氨基-咪唑-5-基氨基、2-氨基-吡啶-6-基氨基、2-氨基-咪唑-5-基或2-氨基-吡啶-6-基。
R1優(yōu)選為例如苯基。
Ar是未取代的，優(yōu)選所示的單取代的苯基，特別優(yōu)選苯基、鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?溴苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?甲硫基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基亞磺酰基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲磺酰基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?二甲基氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?硝基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙?；交⑧?、間-或?qū)?甲氧基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基羰基苯基，此外還優(yōu)選2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-二溴苯基、2-氯-3-甲基-、2-氯-4-甲基-、2-氯-5-甲基-、2-氯-6-甲基-、2-甲基-3-氯-、2-甲基-4-氯-、2-甲基-5-氯-、2-甲基-6-氯-、3-氯-4-甲基-、3-氯-5-甲基-或3-甲基-4-氯苯基、2-溴-3-甲基-、2-溴-4-甲基-、2-溴-5-甲基-、2-溴-6-甲基-、2-甲基-3-溴-、2-甲基-4-溴-、2-甲基-5-溴-、2-甲基-6-溴-、3-溴-4-甲基-、3-溴-5-甲基-或3-甲基-4-溴苯基、2，4-或2，5-二硝基苯基、2，5-或3，4-二甲氧基苯基、2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，6-或3，4，5-三氯苯基、2，4，6-三-叔丁基苯基、2，5-二甲基苯基、對碘苯基、4-氟-3-氯苯基、4-氟-3，5-二甲基苯基、2-氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、3-溴-6-甲氧基苯基、3-氯-6-甲氧基-苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基或2，4，6-三異丙基苯基。
含有3至15個(gè)碳原子的環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，特別優(yōu)選環(huán)己基。環(huán)烷基還可以是單環(huán)或二環(huán)萜烯，優(yōu)選對-烷、醇、蒎烷、菠烷或樟腦，其中包括所有已知的立體異構(gòu)形式，或者金剛烷基。對于樟腦，可以是L-樟腦和D-樟腦。環(huán)烷基是特別優(yōu)選的。
Hal優(yōu)選為F、Cl、Br或碘。Hal特別優(yōu)選為F或Cl。
氨基保護(hù)基優(yōu)選為甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯基乙?；?、苯甲?；?、甲苯甲?；OA、甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基、CBZ(″芐氧羰基″)、4-甲氧基芐氧羰基、FMOC、Mtr或芐基。
Het1優(yōu)選為2，3-、2，4-、2，5-或3，4-噻吩基、2，3-、2，4-、2，5-或3，4-吡咯基、2，4-、2，5-或4，5-咪唑基、2，3-、2，4-、2，6-或3，5-吡啶基、2，4-、2，5-、2，6-、4，5-或5，6-嘧啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，所有這些基團(tuán)都是未取代的或被F、Cl、Br、A、OA或OCF3單取代。吡啶基氨基是特別優(yōu)選的。
Het2優(yōu)選為1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基或1，8-萘啶-7-基，它們都是未取代的或被A、NHA和/或NH2單取代或二取代。4-吡啶基是特別優(yōu)選的。
雜環(huán)基團(tuán)還可以是部分或完全氫化的。Het2由此還可以是例如2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、4，5-二氫-咪唑-2-基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、嗎啉基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基或1，2，3，4-四氫-1，8-萘啶-7-基。氫化的或部分氫化的Het2基團(tuán)另外還可以被＝NH或羰基氧所取代。
n優(yōu)選為2、3、4、5或6，并且，n特別優(yōu)選為2、3或4。
m優(yōu)選為0、1、2、3或4，并且，m特別優(yōu)選為0、1或2。
o優(yōu)選為0、1或2，并且，o特別優(yōu)選為1。
“多”取代的是指單-、二-、三-或四取代的。
Pol是不含有末端官能團(tuán)的固相，將在下面進(jìn)行更詳細(xì)的解釋。以下將術(shù)語固相和樹脂作為同義詞使用。
如果式I化合物含有聯(lián)苯，則第二個(gè)苯基優(yōu)選在3-或4-位偶聯(lián)到第一個(gè)苯基上，特別優(yōu)選偶聯(lián)到第一個(gè)苯環(huán)的4-位上。
因此，本發(fā)明尤其涉及其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有以上所述的優(yōu)選含義的式I化合物。某些優(yōu)選的化合物組群用下面的子結(jié)構(gòu)式Ia至It表示，它們符合式I并且其中沒有更詳細(xì)地指定的基團(tuán)具有式I所示的含義，但是，其中在Ia)中，R3是嘧啶-2-基氨基、吡啶-2-基氨基、咪唑-1-基、咪唑-2-基氨基、苯并咪唑-2-基氨基、4，5-二氫-基氨基、2-氨基-吡啶-6-基氨基、2-氨基-咪唑-5-基或2-氨基-吡啶-6-基；在Ib)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH；在Ic)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是5-或6-元的芳香族或飽和的含有1或2個(gè)N和/或O-原子的雜環(huán)基團(tuán)；在Id)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是吡啶基；在Ie)中，R3是Het2NH，其中Het2是吡啶基；在If)中，R1、R1’和R1”是H、Ar、Het1Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4是H、A或Het1；在Ig)中，R1是Ar；在Ih)中，R1是Ar，其中Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3單取代或二取代的苯基；R1’和R1”都是H；
在Ii)中，R1是Ar，其中Ar是苯基；R1’和R1”都是H；在Ij)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是吡啶基，R1是Ar，其中Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3單取代的或二取代的苯基，n是2、3或4；在Ik)中，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2；在Il)中，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA 或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2；m是1、2、3或4；在Im)中，R2是是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2，并且，在X和Y通過化學(xué)鍵直接彼此相連的情況下，它們都是S，R2’是H，m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在In)中，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，Het1是單環(huán)或二環(huán)的5-和/或6-元的芳香族或飽和的含有1或2個(gè)N、S和/或O原子的雜環(huán)基團(tuán)，Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3單取代或二取代的苯基，X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y彼此獨(dú)立地是NH和/或O，并且，在X和Y通過化學(xué)鍵直接彼此相連的情況下，它們都是S，m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在Io)中，R2是是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2’、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X＝NH且Y＝O，并且，在X和Y通過化學(xué)鍵直接彼此相連的情況下，它們都是S，m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在Ip)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，R1、R1’和R1”是H、Ar、Het1Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4是H、A或Het1，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oY、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONR2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，
其中X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2；在Iq)中，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是5-或6-元的芳香族或飽和的含有1或2個(gè)N和/或O原子的雜環(huán)基團(tuán)；R1、R1’和R1”是H、Ar、Het1Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4＝H、A和/或Het1，并且其中，如果R1＝Ar，則R1’和R1”都是H，并且Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3單取代或二取代的苯基，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，
其中X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2；m是1、2、3或4；在Ir)中，R1、R1’和R1”是H、Ar、Hal、NR4和/或CONHR42，其中R4＝H和/或A，并且其中，如果R1＝Ar，則R1’和R1”都是H，并且Ar是未取代的或被A、OA、OH、Hal或CF3單取代或二取代的苯基，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-或Het2NH，其中Het2是5-或6-元的芳香族或飽和的含有1或2個(gè)N和/或O原子的雜環(huán)基團(tuán)；R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中R2’是H，Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y彼此獨(dú)立地是NH和/或O；m是1、2、3或4；o是0、1、2或3；在Is)中，R3是Het2NH，其中Het2是吡啶基，R1、R1’和R1”是H、Ar和/或Hal，其中，如果R1＝Ar，則R1’和R1”都是H，并且Ar是苯基，R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y彼此獨(dú)立地是NH和/或O，并且，在X和Y通過化學(xué)鍵直接彼此相連的情況下，它們都是S，m是1、2、3或4，o是0、1、2或3；在It)中，R3是Het2NH，其中Het2是吡啶基，R1、R1’和R1”是H、Ar和/或Hal，其中Hal是F、Cl和/或Br，并且，其中，如果R1＝Ar，則R1’和R1”都是H，并且，Ar是苯基，R2是A、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOH、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mNHCOOA、(CH2)mNHCOO(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONH2、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，R2’是H，R2和R2’合在一起還可以是-(CH2)p-，Het1是咪唑基、噻吩基、吡啶基或吲哚基，Ar是苯基或4-OH-苯基，X是S、O、S＝O、SO2或NH，Y是S、O或NH，m是1、2、3或4，n是2或3，o是0或1，p是5，其中，如果X和Y通過化學(xué)鍵直接彼此相連，則它們都是S。
特別優(yōu)選的是以下提到的通式I的化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽和溶劑化物3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁?；被鵠-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2R)-丁?；被鵠-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-琥珀酰胺酸，N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-琥珀酰胺酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，4-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基-乙基氨基甲?；?-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(4S)-丁酸，手性的 3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁?；被?-環(huán)己基]-甲?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-丙?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊?；被?-環(huán)己基]-甲?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(芐硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙?；被?甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(二苯基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-4-三苯甲硫基-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠丙?；被鶀-3-(3-氯苯基)丙酸，3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(3-溴苯基)丙酸，和3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(4-氯苯基)丙酸。
權(quán)利要求1的式I化合物及制備這些化合物的原料可通過已知的方法、例如文獻(xiàn)(如標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法進(jìn)行制備，即在已知的且適于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下制備。在本文中也可以采用已知的改進(jìn)形式，在此不作詳述。
如果需要，可就地形成原料，這樣無需將它們從反應(yīng)混合物中分離，而是直接將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成權(quán)利要求1的式I化合物。
在原料分子中還可存在多個(gè)相同或不同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基彼此不同，在許多情形下，可將它們選擇性地除去(參見T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。
術(shù)語“氨基保護(hù)基”通常是已知的并且涉及適于防止(或阻斷)氨基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。具體地講，該類基團(tuán)通常是未取代或取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護(hù)基將在所需的反應(yīng)(或合成順序)之后除去，所以其類型和大小并不重要；然而，優(yōu)選含有1至20，特別是1至8個(gè)碳原子的基團(tuán)。將術(shù)語“?；痹谂c本發(fā)明的方法有關(guān)的最廣意義上進(jìn)行理解。它包括衍生自脂肪族、芳脂族、脂環(huán)族、芳香族和雜環(huán)羧酸或磺酸的?；约坝绕涫峭檠趸驶?、鏈烯氧羰基、芳氧基羰基、特別是芳烷氧基羰基。該類?；睦邮擎溚轷；缫阴；⒈；?、丁?；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳?；绫郊柞；蚣妆郊柞；?；芳氧基鏈烷?；绫窖趸阴；?；烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC和2-碘乙氧羰基；鏈烯氧羰基例如烯丙氧羰基(Aloc)；芳烷氧基羰基例如CBZ(與Z同義)、4-甲氧基芐氧羰基(MOZ)、4-硝基芐氧羰基和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)；2-(苯基磺?；?乙氧羰基；三甲基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)和芳基磺?；?-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺?；?Mtr)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC、Fmoc和Aloc，另外優(yōu)選CBZ、芐基和乙?；?。特別優(yōu)選的保護(hù)基是BOC和Fmoc。
術(shù)語“羥基保護(hù)基”也是通常已知的并且涉及適于防止羥基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)。該類基團(tuán)通常是上述的未取代的或取代的芳基、芳烷基、芳酰基或?；?，此外還可以是烷基、烷基-、芳基-或芳烷基甲硅烷基以及O，O-和O，S-縮醛。由于羥基保護(hù)基將在所需的化學(xué)反應(yīng)或合成順序之后除去，因此其性質(zhì)和大小并不重要；優(yōu)選含有1-20、特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基的例子是芳烷基例如芐基、4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基；芳?；绫郊柞；?qū)ο趸郊柞；?；?；缫阴；蛐挛祯；粚妆交酋；煌榛缂谆蚴宥』?；但也可以是烯丙基；烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷?TMS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)和三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基；芳烷基甲硅烷基例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)；環(huán)狀縮醛例如亞異丙基縮醛、亞環(huán)戊基縮醛、亞環(huán)己基縮醛、亞芐基縮醛、對甲氧基亞芐基縮醛和鄰、對-二甲氧基亞芐基縮醛；非環(huán)狀縮醛例如四氫吡喃基(Thp)、甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、芐氧基甲基(BOM)和甲硫基甲基(MTM)。特別優(yōu)選的羥基保護(hù)基是芐基、乙?；?、叔丁基和TBS。
對于在所有情況下使用的保護(hù)基，式I化合物從其官能團(tuán)衍生物的釋出是文獻(xiàn)中已知的(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Chemistry，第2版，Wiley，New York 1991或P.J.Kocienski，Protecting Groups，第1版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-NewYork，1994)。在本文中也可以采用已知的改進(jìn)形式，但在此不作詳述。
例如，基團(tuán)BOC和O-叔丁基優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中除去，或者使用約3-5N HCl的二噁烷溶液在15-30℃下除去，并且，F(xiàn)moc基團(tuán)可在15-30℃下用約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液除去。Aloc基團(tuán)可以在溫和條件下于20-30℃下在氯仿中利用貴金屬催化來除去。優(yōu)選的催化劑是四(三苯基磷)鈀(O)。
式II至VI和1至3的原料化合物通常是已知的。然而，如果它們是新的，它們可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
式I化合物也可以固相合成，與固相的結(jié)合通過羧基的OH發(fā)生。在固相合成的情況下，羧基被Opol取代，其中Pol是不帶有末端官能團(tuán)的固相。Pol代表高分子載體材料以及除了末端官能團(tuán)之外的固相的錨定基團(tuán)的所有原子。固相的錨定基團(tuán)也稱為連接基團(tuán)，它是使待官能化的化合物連接到固相上所必需的。關(guān)于固相合成及其所用的固相和/或連接基團(tuán)的綜述可參見，例如Novabiochem-The Combinatorial Chemistry Catalog，99年3月，第S1-S72頁。
特別適于合成本發(fā)明化合物的固相是具有羥基末端官能團(tuán)的固相，例如Wang樹脂或聚苯乙烯A OH。
式II化合物(其中R1＝Ar且R＝OL，其中L是Pol)可通過例如下面的反應(yīng)方案1制備，其中SG1表示如上所述的氨基保護(hù)基。
反應(yīng)方案1 按照已知方法就地活化溴苯基取代的羧酸1(例如通過與二異丙基碳二亞胺反應(yīng))，然后與醇HO-L反應(yīng)，其中L如上所定義。隨后在Suzuki條件下，將化合物2與未取代的或取代的芳基硼酸偶聯(lián)制得衍生物3。在已知條件下除去保護(hù)基SG1，釋放出式II化合物。
Suzuki反應(yīng)可方便地在鈀的催化下、優(yōu)選通過加入Pd(PPh3)4、在堿例如碳酸鉀的存在下、在惰性溶劑或溶劑混合物例如DMF中在0至150℃、優(yōu)選60至120℃下進(jìn)行。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)天。硼酸衍生物可按照常規(guī)方法制備或者通過購買得到。該反應(yīng)可以采用類似于Suzuki等人在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff和Suzuki等人在Chem.Rev.1995，95，2457 ff中所述的方法進(jìn)行。
式I化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下通過式II化合物與式III化合物的類似于肽的偶聯(lián)得到，或者通過式IV化合物與式V化合物的類似于肽的偶聯(lián)來得到。式III化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下通過式V化合物與氨基化合物H2N-C(R2，R2’)-COOSG2的類似于肽的偶聯(lián)來得到，其中SG2表示如上所述的羥基保護(hù)基，將該保護(hù)基在偶聯(lián)后除去。式IV化合物可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下通過式II化合物與羧基化合物HOOC-C(R2，R2’)-NHSG1的類似于肽的偶聯(lián)來得到，其中SG1是如上所述的氨基保護(hù)基，將該保護(hù)基在偶聯(lián)后除去。肽合成的常規(guī)方法記載于例如Houben-Weyl，1.c.，15/II卷，1974，第1至806頁。
偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在脫水劑、例如碳二亞胺諸如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或二異丙基碳二亞胺(DIC)以及例如丙烷膦酸酐(參見Angew.Chem.1980，92，129)、二苯基膦酰疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉的存在下、在惰性溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷)、醚類(如四氫呋喃或二惡烷)、酰胺(如DMF或二甲基乙酰胺)、腈類(如乙腈)中、在二甲亞砜中或在該溶劑的存在下、在約-10至40℃，優(yōu)選0至30℃的溫度下進(jìn)行。根據(jù)使用的條件，反應(yīng)時(shí)間為數(shù)分鐘至數(shù)天?，F(xiàn)已證明，加入偶聯(lián)劑TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽)或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽是特別有利的，因?yàn)樵谶@些化合物之一的存在下，僅發(fā)生少量外消旋化并且不形成細(xì)胞毒性的副產(chǎn)物。
也可以用式III、V和/或VI的化合物的衍生物代替式III、V和/或VI的化合物，所述的衍生物優(yōu)選是預(yù)先活化的羧酸，或者酰鹵、對稱的或混合的酸酐或活潑酯。用于在一般的酰化反應(yīng)中活化羧基的這類基團(tuán)已記載于文獻(xiàn)(例如，在標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中?；罨孽ズ苋菀拙偷匦纬?，例如通過加入HOBt(1-羥基苯并三唑)或N-羥基琥珀酰亞胺來形成。
該反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行；如果使用酰鹵，反應(yīng)在酸結(jié)合試劑、優(yōu)選有機(jī)堿諸如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉的存在下進(jìn)行。
加入堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的另一種弱酸鹽也是有利的，所述的堿金屬或堿土金屬優(yōu)選是鉀、鈉、鈣或銫。
可以用酸將式I的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如，將等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。對于該反應(yīng)，適宜的酸具體是可得到生理上可接受的鹽的那些。因此，可使用無機(jī)酸例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(如正磷酸)、氨基磺酸，另外還可使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或者月桂基硫酸。生理上不可接受的酸的鹽、如苦味酸鹽可用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，使用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽、特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明還涉及作為藥物活性成分的權(quán)利要求1的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及作為整聯(lián)蛋白抑制劑的權(quán)利要求1的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及用于對抗疾病的權(quán)利要求1的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及權(quán)利要求1的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物、其立體異構(gòu)體和/或其生理上可接受的鹽或溶劑化物的藥物制劑，所述的藥物制劑是以非化學(xué)方式制備的。在本文中可以將式I化合物與至少一種固體、液體和/或半液體的賦形劑或助劑一起，并且，如果需要的話，和一種或多種其它活性成分聯(lián)合制成適宜的劑型。
這些制劑可作為人藥或獸藥使用。適宜的賦形劑是適于腸道(例如口服)或胃腸外給藥或者局部給藥并且不與本發(fā)明的新化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。具體地講，適于口服給藥的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、果汁劑或滴劑；適于直腸給藥的是栓劑；適于胃腸外給藥的是溶液、優(yōu)選油性或水性溶液，以及混懸液、乳液或植入劑；適于局部給藥的是軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。也可將本發(fā)明的新化合物凍干并且將形成的凍干物用于例如制備注射劑。所述的制劑可進(jìn)行滅菌和/或包含助劑諸如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染料、矯味劑和/或一種或多種其它活性成分例如一種或多種維生素。
對于吸入給藥，可使用其中包含溶于或懸浮在拋射劑氣體或拋射劑氣體混合物(如CO2或含氯氟烴)中的活性成分的噴霧劑。最好將活性成分以微粉化的形式使用，其中可存在一種或多種另外的生理上可接受的溶劑例如乙醇?？山柚Ｒ?guī)的吸入器施用吸入溶液。
式I化合物、其立體異構(gòu)體和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物可在人用藥和獸藥中用作藥物活性成分，特別是用于預(yù)防和/或治療循環(huán)疾病、肺纖維化、肺栓塞、血栓形成、特別是深靜脈血栓形成、心梗、動脈硬化、夾層動脈瘤(aneurysma dissecans)、暫時(shí)性缺血發(fā)作、中風(fēng)、心絞痛、特別是不穩(wěn)定型心絞痛、器官中的病理性結(jié)締組織增殖或纖維化、特別是肺纖維化以及囊性纖維化、皮膚纖維化、肝纖維化、肝硬化、尿道纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、嬰兒心內(nèi)膜纖維化、胰纖維化、皮膚角質(zhì)化紊亂、特別是內(nèi)膜白斑病、扁平苔癬和鱗狀細(xì)胞癌、腫瘤疾病，例如實(shí)體瘤和血液或免疫系統(tǒng)腫瘤、例如皮膚腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌、血管腫瘤、胃腸道腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤、肝臟腫瘤、腎腫瘤、脾腫瘤、胰臟腫瘤、腦腫瘤、睪丸腫瘤、卵巢腫瘤、子宮腫瘤、陰道腫瘤、肌肉腫瘤、骨腫瘤以及咽喉和頭部區(qū)域腫瘤的腫瘤發(fā)育、腫瘤血管生成或腫瘤轉(zhuǎn)移、溶骨疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、佩吉特病、惡性高鈣血癥、血型不相容性輸血、病理性血管生成疾病，例如炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、角膜移植、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、新血管生成性青光眼(rubeotic glaucoma)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、再狹窄、特別是血管成形術(shù)后的再狹窄、多發(fā)性硬化、懷孕、absumptio placentaris、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、口蹄疫(FMD)、HIV感染、炭疽熱、白色念珠菌感染、寄生蟲侵染、急性腎衰竭以及在傷口愈合中支持愈合過程。
在病毒感染的情況下，本發(fā)明的化合物通過如下方式起作用通過抑制或破壞細(xì)胞介導(dǎo)的整聯(lián)蛋白結(jié)合蛋白與病毒殼之間的病毒鍵；或者間接地通過組織病毒的攝入，這些病毒與被識別為整聯(lián)蛋白的細(xì)胞外基質(zhì)成分結(jié)合；或者通過破壞由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的與病毒感染有關(guān)的機(jī)制(J Virol 2000年6月；74(11)4949-56，J Virol 2000年8月；74(16)7298-306，J Virol 2001年5月；75(9)4158-64，Virology.2001年9月30日；288(2)192-202.(FMDV)，Virus Res.2001年7月；76(1)1-8(?？刹《?，J Biol Chem.2001年7月13日；276(28)26204-10.(HIV)，Biochem Biophys Res Commun.2001年5月11日；283(3)668-73(人乳頭狀瘤病毒)，Proc Natl Acad Sci US A.2000 12月19日；97(26)14644-9(輪狀病毒)。
在細(xì)菌感染的情況下，本發(fā)明的化合物通過抑制由細(xì)菌感染引起的細(xì)胞通過整聯(lián)蛋白促進(jìn)的機(jī)制與細(xì)菌或細(xì)菌毒素或毒性產(chǎn)物的結(jié)合和/或細(xì)胞對這些物質(zhì)的攝取來起作用(Nature 2001年11月8日225-229(炭疽熱)，J Exp Med.2001年5月7日；193(9)1035-44(百日咳)，Proc Natl Acad SciU S A.2000年2月29日；97(5)2235-40(A組鏈球菌)，InFEct Immun.2000年1月；68(1)72-9(溶血性巴斯德菌類白細(xì)胞毒素)，J Biol Chem.1997年11月28日；272(48)30463-9.(RTX白細(xì)胞毒素)。
在寄生蟲感染的情況下，本發(fā)明的化合物通過抑制細(xì)胞通過整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的機(jī)制與寄生蟲或寄生蟲產(chǎn)生或引起的毒素的結(jié)合和/或細(xì)胞對這些物質(zhì)的攝取來起作用(Infect Immun.1999年9月；67(9)4477-84.(利什曼原蟲)。
本發(fā)明的物質(zhì)通常優(yōu)選以每劑量單位為約0.05至500mg、特別是0.5至100mg的方式給藥。每日劑量優(yōu)選為約0.01至2mg/kg體重。但對于每位患者的具體劑量取決于各種因素，例如取決于所使用的特定化合物的效力、年齡、體重、總的健康狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間和方法、排泄速率、聯(lián)合用藥和所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。優(yōu)選胃腸外給藥。
此外，式I化合物還可用作生產(chǎn)用于純化整聯(lián)蛋白的親和色譜柱的整聯(lián)蛋白配體。在該方法中，將配體、即式I化合物通過錨官能團(tuán)例如羧基共價(jià)連接到高分子載體上。
適宜的高分子載體材料是優(yōu)選具有親水性的高分子固相，它們在肽化學(xué)領(lǐng)域是已知的，例如交聯(lián)的多糖諸如纖維素、瓊脂糖或交聯(lián)葡聚糖(Sephadex)、丙烯酰胺、基于聚乙二醇和聚苯乙烯的聚合物或Tentakel聚合物。
用于整聯(lián)蛋白純化的親和色譜材料在常規(guī)的、用于氨基酸縮合的已知條件下制得。
式I化合物包含一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此可以以外消旋或光學(xué)活性的形式存在。得到的外消旋體可通過本領(lǐng)域已知的方法物理或化學(xué)地拆分成對映體。優(yōu)選通過與光學(xué)活性的拆分試劑反應(yīng)從外消旋混合物形成非對映體。適宜的拆分試劑是例如光學(xué)活性的酸，如D和L形式的酒石酸、二乙?；剖?、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸例如β-樟腦磺酸。借助填充了光學(xué)活性的拆分試劑(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱拆分對映體也是優(yōu)選的；適宜的洗脫劑是，例如己烷/異丙醇/乙腈混合物，其體積比為，例如82∶15∶3。
當(dāng)然，也可通過上述方法、通過使用已具有光學(xué)活性的原料化合物得到光學(xué)活性的式I化合物。
在本文中所有的溫度均以℃表示。在以下實(shí)施例中，“常規(guī)后處理，，是指，如果需要，加入水，如果需要(取決于最終產(chǎn)物的組成)，將pH調(diào)節(jié)至2至10，然后將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，進(jìn)行相分離，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，將產(chǎn)物通過硅膠色譜、制備型HPLC和/或結(jié)晶純化。如果需要的話，將純化后的化合物冷凍干燥。
使用的洗脫劑是含0.08％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含0.1％TFA的水(A)的梯度洗脫劑。梯度以乙腈的體積百分?jǐn)?shù)表示。
在如下系統(tǒng)中進(jìn)行HPLC分析(保留時(shí)間RT)3μm Silica-Rod柱，其210秒梯度為20至100％水/乙腈/0.01％三氟乙酸，流速為2.2ml/分鐘，在220nm處檢測。
或者Chromolith RP18e 100-4，6柱，其30分鐘的梯度為1至75％0.014MNaH2PO4/異丙醇，流速1ml/分鐘，在220nm處檢測。
通過制備型HPLC純化的化合物以三氟乙酸鹽的形式分離出來。
通過FAB(快速原子轟擊)測定質(zhì)譜(MS)MS-FAB(M+H)+。
所述的實(shí)施例解釋了本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
如果實(shí)施例所述的化合物能夠以各種立體異構(gòu)體的形式存在并且沒有給出立體化學(xué)的數(shù)據(jù)，則在每種情況下均存在立體異構(gòu)體的混合物。
實(shí)施例13-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-戊酰基氨基}丙酸的合成
a將9.236g 2-氯三苯甲基氯樹脂(Novabiochem)在80ml二氯甲烷中形成懸浮液，隨后加入3.9ml二異丙基乙基胺。將7.00g Fmoc-二苯基氨基丙酸的二氯甲烷溶液加入到該懸浮液中，隨后將混合物在室溫下震搖2小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，將固相濾出并用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗滌三次，然后在真空干燥櫥中干燥。
b將固相在DMF中形成懸浮液，隨后加入50％哌啶的DMF溶液并將混合物在室溫下震搖30分鐘。隨后濾出固相并將相同的過程重復(fù)兩次。隨后將固相用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗滌三次并在真空干燥櫥中干燥過夜，得到與樹脂結(jié)合的3-聯(lián)苯-4-基-3-氨基丙酸″AB″。
c將250mg固相在2ml DMF中形成懸浮液并加入0.418ml二異丙基乙基胺。隨后加入463mg Fmoc-D-正纈氨酸、292mg HOBt和0.287ml二異丙基碳二亞胺(以在1ml DMF中的溶液形式)，將反應(yīng)液在室溫下震搖過夜。為了進(jìn)行后處理，將固相濾出并用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗滌三次，然后在真空干燥櫥中干燥過夜，得到與樹脂結(jié)合的2-氨基-戊?；被?3-(聯(lián)苯-4-基)-丙酸″BC″。
d將150mg聚合物在1ml DMF中形成懸浮液并加入84μl二異丙基乙基胺，隨后加入55.7mg 5-(2-吡啶基)氨基戊酸、63mg HOBt和50μl二異丙基碳二亞胺。將該懸浮液在室溫下震搖過夜。為了進(jìn)行后處理，將固相濾出，用DMF、二氯甲烷和甲醇各洗滌三次，然后在真空干燥櫥中干燥過夜，得到與樹脂結(jié)合的3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-戊?；被鶀丙酸″CD″。
e將150mg聚合物在1ml二氯甲烷中形成懸浮液，隨后加入3ml 50％TFA的二氯甲烷溶液并將混合物在室溫下震搖1小時(shí)。通過過濾除去固相，將溶液在Speedvac中蒸發(fā)至干得到72.28mg所需的淺褐色油狀產(chǎn)物。
實(shí)施例2類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.131/1.169分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+475.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.137/1.172分鐘FAB-MS(M+H)+475.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-蛋氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.264/1.362分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+535.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-蛋氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.256/1.357分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+535.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-纈氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁?；被鵠-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.195/1.331分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-纈氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2R)-丁?；被鵠-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.207/1.334分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-亮氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.335/1.452分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-亮氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.329/1.449分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-天冬氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-琥珀酰胺酸。
經(jīng)制備型HPLC得到N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-琥珀酰胺酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.118分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+519.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-天冬氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-琥珀酰胺酸。
經(jīng)制備型HPLC得到N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-琥珀酰胺酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.094分鐘FAB-MS(M+H)+519.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.527/1.653分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+557.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-谷氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到4-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基-乙基氨基甲?；?-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(4S)-丁酸。
經(jīng)制備型HPLC得到4-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基氨基甲?；?-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(4S)-丁酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.142分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+533.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-苯丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.378/1.500分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+551.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-蘇氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁酰基氨基]-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.097分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+505.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-酪氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.241/1.300分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+567.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-苯基丙氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.380/1.501分鐘FAB-MS(M+H)+551.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的2-氨基-2-甲基丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.156分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-絲氨酸4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.049分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+491.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-絲氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.072分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+491.1。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.302/1.437分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.302/1.425分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-三苯甲基-L-半胱氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被?3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.884/1.969分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+750.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-三苯甲基-D-半胱氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.894/1.978分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+750.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-賴氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.763/0.799分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+266.6/532.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-賴氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.784/0.820分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+266.6/532.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(S)-2-氨基丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.154/1.242分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-酪氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.201/1.263分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+567.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2，5-二氨基戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.772分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+259.6/518.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-精氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.341分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+280.6/560.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-組氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.735分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+541.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.290/1.387分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-2-苯基乙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-乙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-乙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.286/1.392分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+537.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-蘇氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.083分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+505.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-谷氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.092分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+533.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-谷氨酰胺和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.066分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+532.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-羥基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.106/1.301分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+505.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的1-氨基-1-羧基-環(huán)己烷和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁酰基氨基)-環(huán)己基]-甲?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁?；被?環(huán)己基]-甲酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.284分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+529.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.189/1.314分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.247/1.358分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2，5-二氨基-戊酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.634分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+518.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-噻吩-2-基-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-3-噻吩-2-基-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.286/1.416分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+557.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.821/0.904分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+276.6/552.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.875/0.936分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+276.6/552.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.435/1.521分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+590.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-組氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.727分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+541.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.252/1.419分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-環(huán)己基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.496/1.615分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+557.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-精氨酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.381分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+280.6/560.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.421/1.515分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+590.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-谷氨酰胺和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.956分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+546.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-絲氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.06分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+519.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的1-氨基-1-羧基-環(huán)己烷和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊?；被?-環(huán)己基]-甲酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊?；被?-環(huán)己基]-甲?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.275分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+543.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.147/1.253分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.150/1.258分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2，5-二氨基戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.563分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+266.6/532.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-噻吩-2-基-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-噻吩-2-基-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.238/1.351分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+571.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.730/0.845分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+283.6/566.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-吡啶-4-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.742/0.849分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+283.6/566.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.278/1.361分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+604.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-組氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.563分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+278.2/555.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-組氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.616分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+278.2/555.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3，3-二甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.150/1.325分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+531.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-環(huán)己基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.404/1.518分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+571.35。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-精氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.331分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+287.8/574.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-精氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.325分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+287.8/574.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-吲哚-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.303/1.384分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+604.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-絲氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.984分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+505.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.239/1.351分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+531.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.241/1.354分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+531.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-三苯甲基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.841/1.901分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+764.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-三苯甲基-D-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.827/1.890分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+764.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(R)-2，6-二氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.323分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+546.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-酪氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.138/1.197分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+581.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2，5-二氨基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.553分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+566.7/532.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3，3--二甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.160/1.334分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+531.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-2-苯基乙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-乙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.274/1.344分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+551.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-蘇氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.987/1.038分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+519.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-谷氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.044分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+547.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-丙氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.052/1.104分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-丙氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.007/1.068分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-蛋氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.151/1.261分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+549.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-蛋氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.163/1.272分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+549.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.148/1.280分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.248/1.278分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+517.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.225/1.351分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+531.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-4-甲基-戊酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.210/1.337分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+531.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-天冬氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.044分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+533.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-天冬氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.033分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+533.2(EMD 388500)。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-環(huán)己基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.393/1.512分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+571.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-谷氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.068分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+547.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀-丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.299/1.413分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+565.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-苯基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.299/1.418分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+565.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-蘇氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.005/1.054分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+519.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-酪氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.172/1.230分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+581.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.103/1.187分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的2-氨基-2-甲基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.007/1.116分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的L-絲氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.028分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+505.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-2-苯基-乙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-乙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-乙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.274/1.377分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+551.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.291/1.404分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+571.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-谷氨酰胺和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.983分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+546.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-2-苯基-乙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-乙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-乙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.231/1.340分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+537.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.266/1.389分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+557.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的D-谷氨酰胺和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.012分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+532.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2，6-二氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間0.334分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+546.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-叔丁基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.323/1.444分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+577.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-(叔丁基二硫基)-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被?-丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.520/1.636分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+577.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-芐基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(芐硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(芐硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.467/1.583分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+611.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-(乙酰基氨基-甲硫基)-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙?；被?甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙?；被?甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.110分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+691.7。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-二苯基甲基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(二苯基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(二苯基甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.697/1.788分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+687.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-甲基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.184/1.289分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+635.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-三苯甲基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.843分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+745.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-三苯甲基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.973/2.005分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+773.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的S-乙基-L-半胱氨酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.234/1.344分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+549.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-4-羥基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.017分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+519.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2R)-2-氨基-4-羥基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+505.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-(三苯甲硫基)-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-4-三苯甲硫基-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-4-三苯甲硫基-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間2.130分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+763.6。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.188/1.256分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+519.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲基亞磺?；?丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.103分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+551.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲磺?；?丁酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.195分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+567.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-芐氧基-丙酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.509分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+581.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-脲基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.116分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+575.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-芐氧基羰基氨基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.568分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+666.4。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-乙?；被?己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.146分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+574.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-烯丙氧基羰基氨基-己酸和4-(2-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.383分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+616.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-三苯甲硫基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間2.041/2.104分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+777.6。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.199/1.269分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+533.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲基亞磺?；?丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.100分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+565.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲磺?；?丁酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.203分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+581.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-芐氧基-丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.510分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+595.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-脲基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.120分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+589.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-芐氧基羰基氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.564分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+680.5。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-乙?；被?己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.147分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+588.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-烯丙氧基羰基氨基-己酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)-戊酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.400分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+630.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-三苯甲硫基-丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間2.089/2.155分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+791.7。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲氧基-丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.219/1.288分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+547.2。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲基亞磺?；?丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺?；?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.129分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+588.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-4-甲磺?；?丁酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.231分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+595.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-芐氧基-丙酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.531分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+609.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-脲基-己酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.156分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+603.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-芐氧基羰基氨基-己酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.605分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+693.3。
類似于實(shí)施例1，將樹脂“AB”與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-6-乙?；被?己酸和6-(2-吡啶-2-基氨基)-己酸反應(yīng)得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙酰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間1.171分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+602.3。
類似于實(shí)施例1，將FMOC-保護(hù)的3-氨基-3-(3-氯-苯基)-丙酸首先轉(zhuǎn)化成與樹脂結(jié)合的3-氨基-3-(3-氯-苯基)丙酸，隨后將其與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-芐氧基丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反應(yīng)得到3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(3-氯-苯基)丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠丙?；被鶀-3-(3-氯-苯基)丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間13.92分鐘(非對映異構(gòu)體1)，14.83分鐘(非對映異構(gòu)體2)，F(xiàn)AB-MS(M+H)+553.8/554.8/555.8。
類似于實(shí)施例1，將FMOC-保護(hù)的3-氨基-3-(3-溴-苯基)-丙酸首先轉(zhuǎn)化成與樹脂結(jié)合的3-氨基-3-(3-溴-苯基)丙酸，隨后將其與FMOC-保護(hù)的2-氨基-3-芐氧基丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反應(yīng)得到3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(3-溴苯基)丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(3-溴苯基)丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間14.69分鐘(非對映異構(gòu)體1)，15.63分鐘(非對映異構(gòu)體2)，F(xiàn)AB-MS(M+H)+597.2/599.2。
類似于實(shí)施例1，將FMOC-保護(hù)的3-氨基-3-(4-氯-苯基)-丙酸首先轉(zhuǎn)化成與樹脂結(jié)合的3-氨基-3-(4-氯-苯基)丙酸，隨后將其與FMOC-保護(hù)的(2S)-2-氨基-3-芐氧基丙酸和5-(2-吡啶-2-基氨基)戊酸反應(yīng)得到3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(4-氯-苯基)丙酸。
經(jīng)制備型HPLC得到3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠丙?；被鶀-3-(4-氯-苯基)丙酸三氟乙酸鹽，保留時(shí)間14.12分鐘(非對映異構(gòu)體1)，14.98分鐘(非對映異構(gòu)體2)，F(xiàn)AB-MS(M+H)+553.8/554.8/555.8。
下列實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A小瓶注射劑用2N鹽酸將100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉在3L雙蒸水中的溶液調(diào)至pH 6.5，無菌過濾，分裝到注射小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每瓶注射劑包含5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融，傾入模具中并使其冷卻。每枚栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液劑由1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml雙蒸水中制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，然后將溶液加至1L并通過輻射滅菌。該溶液可用作滴眼液。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制成片劑，每片含10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，然后以常規(guī)方式用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的包衣劑包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg式I的活性成分以常規(guī)方式填充到硬明膠膠囊中，使每粒膠囊含20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg式I的活性成分在60L雙蒸水中的溶液進(jìn)行滅菌過濾，分裝到安瓿中，在無菌條件下凍干并無菌密封。每個(gè)安瓿含10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分溶于10L等滲的NaCl溶液中并將該溶液填充到市售的帶有泵裝置的噴霧容器中。該溶液可噴霧到口腔或鼻腔中。每次噴霧(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽和溶劑化物 其中R1、R1’和R1”是H、A、Ar、Het1、Hal、NO2、CN、OR4、COA、NHCOA、NH(CHO)、NR4、COOR4或CONHR42R2是A、Ar、(CH2)mXA、(CH2)mOH、(CH2)mNH2、(CH2)mNHA、(CH2)mNA2、(CH2)mNHCOA、(CH2)mNO2、(CH2)mCOOR1、(CH2)mCONH2、(CH2)mX(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oCHAr2、(CH2)mX(CH2)oCAr3、(CH2)mXCOYA、(CH2)mXCOY(CH2)oAr、(CH2)mX(CH2)oHet1、(CH2)mX(CH2)oCHHet12、(CH2)mX(CH2)oCHet13、(CH2)mX(CH2)oYA、(CH2)mX(CH2)oNHCOA、(CH2)mNHCONHR2、(CH2)mCH2A、(CH2)mCHA2、(CH2)mCA3、(CH2)mAr、(CH2)mCHAr2、(CH2)mCAr3、(CH2)mHet1、(CH2)mCHHet12、(CH2)mCHet13、(CH2)m環(huán)烷基、(CH2)m-NH-C(＝NH)-NH2或(CH2)m-(HN＝)C-NH2，其中X和Y彼此獨(dú)立地是S、O、S＝O、SO2或NH，其中，如果R2＝(CH2)mXCOYA或(CH2)mXCOY(CH2)oAr，則X和Y不能是S＝O或SO2，R2’是H或AR2和R2’合在一起還可以是-(CH2)p-，R3是H2N-C(＝NH)-、H2N-C(＝NH)-NH-、A-C(＝NH)-NH-、Het2-或Het2-NH-，其中伯氨基還可以帶有常規(guī)的氨基保護(hù)基，R4是H、A、Het1、Hal、NO2或CN，A是含有1至8個(gè)碳原子的烷基，Ar 是苯基、萘基、蒽基或聯(lián)苯，它們均是未取代的或被Hal、A、OA、OH、CO-A、CN、COOA、COOH、CONH2、CONHA、CONA2、CF3、OCF3或NO2單取代或多取代，Het1是含有1至3個(gè)N、O和/或S原子的芳香族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被F、Cl、Br、A、OA、SA、OCF3、-CO-A、CN、COOA、CONH2、CONHA、CONA2、NA2或NO2單取代或二取代，Het2是含有1至4個(gè)N原子的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，它可以是未取代的或被NH2或NHA單取代或二取代，m是0、1、2、3、4、5、6或8，n是1、2、3、4、5或6，o是0、1、2或3，p是2、3、4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽和溶劑化物，其特征在于這些化合物是3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2S)-丁?；被鵠-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)-(2R)-丁?；被鵠-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-琥珀酰胺酸，N-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基乙基)-3-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-琥珀酰胺酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，4-(1-聯(lián)苯-4-基-2-羧基-乙基氨基甲?；?-4-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(4S)-丁酸，手性的 3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(4-吡啶-2-基氨基-丁?；被?-環(huán)己基]-甲酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-3-噻吩-2-基-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{1-[1-(5-吡啶-2-基氨基-戊?；被?-環(huán)己基]-甲酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-噻吩-2-基-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吡啶-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-1H-咪唑-4-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-胍基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-吲哚-2-基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-3-三苯甲硫基-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-3-三苯甲硫基-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(4-羥基-苯基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{5-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3，3-二甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-戊酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-戊?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-環(huán)己基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-苯基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-乙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-噻吩-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-氨基甲?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-叔丁基二硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(芐硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙?；被?甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(二苯基-甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(甲硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-三苯甲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-(乙硫基)-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2R)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-羥基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2R)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-4-三苯甲硫基-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺酰基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[4-(吡啶-2-基氨基)丁?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺?；?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺酰基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丁酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-丙?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-烯丙氧基羰基氨基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-三苯甲硫基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲基亞磺?；?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-丁?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{4-甲磺?；?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丁?；?氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{3-芐氧基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-丙酰基氨基}丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-脲基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-芐氧基羰基氨基-2-[6-(吡啶-2-基氨基)己?；被鵠-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{6-乙?；被?2-[6-(吡啶-2-基氨基)己酰基氨基]-(2S)-己?；被鶀丙酸，3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠丙?；被鶀-3-(3-氯苯基)丙酸，3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊?；被鵠丙酰基氨基}-3-(3-溴苯基)丙酸，和3-{3-芐氧基-2-[5-(吡啶-2-基氨基)戊酰基氨基]丙?；被鶀-3-(4-氯苯基)丙酸。
3.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)將式II化合物 其中R是保護(hù)基且R1、R1’和R1”如式I中所定義，并且，其中，在R1、R1’和/或R1”具有游離羥基或氨基的情況下，在所有情況下均將其用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，與式III化合物反應(yīng) 其中R2、R2’、R3和n如式I中所定義，并且，其中，在R2、R2’和/或R3含有游離羥基或氨基的情況下，在所有情況下均將這些基團(tuán)用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后除去保護(hù)基R和存在于R1、R1’、R1”、R2、R2’和/或R3上的任何保護(hù)基，或者b)將式IV化合物 其中R是保護(hù)基且R1、R1’、R1”、R2和R2’如式I中所定義，并且，其中，在R1、R1’、R1”、R2和/或R2’含有游離羥基和/或氨基的情況下，在所有情況下均將其用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，與式V化合物反應(yīng) 其中n和R3如式I中所定義，并且，其中在R1、R1’和/或R1”含有游離羥基和/或氨基的情況下，在所有情況下均將這些基團(tuán)用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，然后除去保護(hù)基R和存在于R1、R1’、R1”、R2和/或R3上的任何保護(hù)基，或者c)通過例如下面的方法將式I化合物中的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R1’、R1”、R2和/或R3轉(zhuǎn)化成一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1、R1’、R1”、R2和/或R3，i)將羥基烷基化，ii)將酯基水解成羧基，iii)將羧基酯化，iv)將氨基烷基化，v)通過Suzuki偶聯(lián)將芳基溴化物或碘化物與硼酸反應(yīng)得到相應(yīng)的偶聯(lián)產(chǎn)物，或vi)將氨基酰化，或者d)將式II化合物與式VI化合物反應(yīng) 其中R2和R2’如式I中所定義，并且，其中，在R2和/或R2’含有游離羥基和/或氨基的情況下，將這些基團(tuán)通過保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)，得到式IV化合物，然后按照(b)中的描述將式IV化合物與式V化合物反應(yīng)，并除去保護(hù)基R和存在于R1、R2、R2’和/或R3上的任何保護(hù)基，和/或通過用酸或堿處理將式I的堿性或酸性化合物轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物。
4.用作藥物活性成分的權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
5.用作整聯(lián)蛋白抑制劑的權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
6.用于控制疾病的權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體及其生理可接受的鹽或溶劑化物。
7.藥物，其特征在于包含至少一種權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物。
8.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物在制備藥物中的用途。
9.權(quán)利要求1或2所述的式I化合物、其立體異構(gòu)體和/或其生理可接受的鹽或溶劑化物用于預(yù)防和/或治療循環(huán)疾病、肺纖維化、肺栓塞、血栓形成、特別是深靜脈血栓形成、心梗、動脈硬化、夾層動脈瘤、暫時(shí)性缺血發(fā)作、中風(fēng)、心絞痛、特別是不穩(wěn)定型心絞痛、器官中的病理性結(jié)締組織增殖或纖維化、特別是肺纖維化以及囊性纖維化、皮膚纖維化、肝纖維化、肝硬化、尿道纖維化、腎纖維化、心臟纖維化、嬰兒心內(nèi)膜纖維化、胰纖維化、皮膚角質(zhì)化紊亂、特別是內(nèi)膜白斑病、扁平苔癬和鱗狀細(xì)胞癌、腫瘤疾病，例如實(shí)體瘤和血液或免疫系統(tǒng)腫瘤如皮膚腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌、血管腫瘤、胃腸道腫瘤、肺腫瘤、乳腺腫瘤、肝臟腫瘤、腎腫瘤、脾腫瘤、胰臟腫瘤、腦腫瘤、睪丸腫瘤、卵巢腫瘤、子宮腫瘤、陰道腫瘤、肌肉腫瘤、骨腫瘤以及咽喉和頭部區(qū)域腫瘤的腫瘤發(fā)育、腫瘤血管生成或腫瘤轉(zhuǎn)移、溶骨疾病，例如骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、佩吉特病、惡性高鈣血癥、血型不相容性輸血、病理性血管生成疾病，例如炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、角膜移植、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、新血管生成性青光眼、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性腸炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、再狹窄、特別是血管成形術(shù)后的再狹窄、多發(fā)性硬化、懷孕、absumptio placentaris、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、口蹄疫(FMD)、HIV感染、炭疽熱、白色念珠菌感染、寄生蟲侵染、急性腎衰竭以及在傷口愈合中支持愈合過程的用途。
全文摘要
通式(I)的新型聯(lián)苯衍生物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽或溶劑化物是優(yōu)先抑制α
文檔編號A61P19/10GK1582271SQ02806706
公開日2005年2月16日 申請日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月16日
發(fā)明者O·沙特, A·約恩齊克, W·施特勒, S·戈德曼 申請人:默克專利有限公司