專利名稱：一種治療口腔粘膜病的復(fù)方雙層緩釋藥膜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種緩釋藥膜的制備方法，尤其是一種治療口腔粘膜病 的復(fù)方雙層緩釋藥膜的制備方法。
背景技術(shù)：
口腔粘膜潰瘍類疾病為臨床多發(fā)病，尤其是復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍是最常
見的口腔粘膜病，患病率高達(dá)20%左右。該病呈周期性復(fù)發(fā)，具有明顯的 灼痛感，影響患者語(yǔ)言、飲食、心情，思想負(fù)擔(dān)較重，部分病人出現(xiàn)"恐 癌癥"，嚴(yán)重影響患者的工作、學(xué)習(xí)及日常生活。該病病因復(fù)雜，存在明顯 的個(gè)體差異。對(duì)其發(fā)病因素的研究報(bào)道較多，但尚未有統(tǒng)一結(jié)論。由于復(fù) 發(fā)性阿弗他潰瘍的病因尚不明確，使得治療方法雖多，但療效均不理想。 臨床上局部治療結(jié)合全身治療可延長(zhǎng)間歇期，縮短發(fā)作期，緩解病情。局 部治療以消炎、止痛、防止繼發(fā)感染、促進(jìn)愈合為原則。消炎類藥物劑型 有膜劑、軟膏或凝膠、含漱劑、含片、散劑、霧化劑等。止痛類藥物有 達(dá)克羅寧、普魯卡因、利多卡因等。其他治療方法有腐蝕性藥物、局部封 閉等。這些治療方法雖具有一定的治療效果，^f旦目前尚無確切、療效完善 的局部治療藥物。
各種研究及臨床應(yīng)用均表明膜劑制備工藝簡(jiǎn)單，應(yīng)用方便，粘膜給 藥具有避免首過效應(yīng)，血藥濃度平穩(wěn)，起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，生物利用度 高等特點(diǎn)?？谇凰幠つ苷掣皆谡衬け砻妫?nèi)藥物的釋放時(shí)間持久，可長(zhǎng)
期保持局部藥物有效濃度，并使病損部位得到機(jī)械性的保護(hù)。因此，較其
4他給藥方式如含片、散劑、含漱劑等更能減輕痛苦，提高療效，因而得到 廣泛應(yīng)用。
目前，臨床上常用膜劑應(yīng)用處方主要有
1、 以抗生素、合成抗菌藥、激素為主的藥膜?？谇粷兯幠ぶ袘?yīng)用的 抗生素有金霉素、四環(huán)素、潔霉素、乙酰螺旋霉素、克林霉素、慶大霉素、 新霉素等；合成抗菌藥有曱硝唑、替硝唑、呋喃唑酮等；激素類有可的松、 強(qiáng)的松、氬化可的松、地塞米松等。
2、 中西藥復(fù)方藥膜。主要有金霉素、替硝唑、醋酸洗必泰、青黛、冰 片或養(yǎng)陰生肌散、丹參(注射液)、維生素E、硫酸鋅、硫糖鋁、紫草、當(dāng) 歸、羧曱基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇PVAn-88、吐溫等組方制成膜劑治 療口腔潰瘍。
3、 中藥口腔藥膜。以生石膏、青黛、兒茶、雄黃、龍骨、珍珠粉、冰 片、蜂膠、九里香、烏梅、蒲黃、甘草、黃柏、硼砂、薄荷等組方制成藥 貼。
以上用于治療口腔潰瘍的各種中西藥及復(fù)方藥膜，組方存在一定的差 異，對(duì)于治療各類口腔潰瘍均有較好的療效，對(duì)復(fù)發(fā)型口瘡可延長(zhǎng)間歇期， 減少?gòu)?fù)發(fā)，但不能達(dá)到根治目的，療效仍不理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是，提供一種治療口腔粘膜病的復(fù)方雙層 緩釋藥膜的制備方法，以提高其治療效果和使用的方便性。
本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的， 一種治療口腔粘膜病的復(fù)方雙層緩釋藥膜的制 備方法，所述的制備方法是
a,制成中西藥混和物，中西藥混合物的原料配比為，冰片17—20重量份
人工牛黃50—53重量份
替硝唑13_16重量份
鹽酸達(dá)克羅寧7 — 10重量份
吐溫-801 —3重量份
甘油l一3重量份
糖精鈉l一3重量份
蒸餾水230—270重量份，
將替硝唑放入乳缽中，加入蒸餾水研磨，然后依次加入冰片、人工牛
黃、鹽酸達(dá)克羅寧、吐溫-80、甘油、糖精鈉研磨混合均勻得中西藥混和物； b，制成成膜材料漿液，成膜材料漿液的原料配比為， 羧曱基纖維素鈉(CMC-Na ) 45 — 5G重量份 聚乙烯醇PVA17—88 45 — 5 0重量份
蒸餾水 225 — 250重量4分，
羧曱基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇PVA17—88分別加蒸餾水浸泡23— 25小時(shí)，溶解后合并得成膜材料漿液； c,制成膜料，膜料的原料配比為，
中西藥混合物 20—30重量份 成膜材料漿液 40—60重量份， 將中西藥混合物加入成膜材料漿液中充分混勻得混懸液，將混懸液置 于水浴，在55。C 65。C溫度下保溫25 30分鐘，脫去氣泡得膜料；
d，將上述膜料傾倒在預(yù)先消毒并涂有一層液體石蠟的玻璃板上，平鋪 成膜，45°C ~55匸下烘干或自然干燥，制成藥膜；
e，將采用上述同樣方法制得的成膜材料漿液，鋪于上述藥膜上，成膜材料漿液與藥膜的厚度大體相等，干燥后起膜；
f,起膜后分割成小塊，紫外線消毒25 30分鐘后，制成復(fù)方雙層緩 釋藥膜。
這種復(fù)方雙層緩釋藥膜具有清熱解毒、消腫止痛、抗菌消炎、祛腐生 肌，使?jié)兠婕安∽兲幍玫接行ПＷo(hù)并促進(jìn)愈合之功效，縮短病程?？杀?免全身用藥的副作用?？朔酥形魉巻畏健螌幽さ娜秉c(diǎn)，耐用持久，療 效明顯。雙層膜與單層膜相比，由單層釋藥變?yōu)殡p層釋藥，使藥物限于局 部與病變部位接觸，減少了藥物外流，降低口腔藥物異味。用藥結(jié)合西藥、 中藥藥膜兩者優(yōu)點(diǎn)，突出了中、西藥的合理搭配，用量少而作用直接，使 用方便，作用迅速，副作用小，療效確切，治療效果好?？蓮V泛應(yīng)用于治 療各種口腔粘膜潰瘍，糜爛型扁平苔癬，牙周炎、冠周炎的治療。該膜附 著時(shí)間長(zhǎng)，能夠緩釋藥物更能充分發(fā)揮藥效，又使病損部位得到機(jī)械性的 保護(hù)。具有消炎、抗過敏、改善局部微循環(huán)，止痛迅速，促進(jìn)愈合，縮短 病程及潰瘍發(fā)作期，提高臨床治療療效非常確切?？朔颂嫦踹蚩诜蟮?胃腸道反應(yīng)，更好地發(fā)揮藥物的局部治療作用，可避免全身用藥產(chǎn)生的副 作用。該膜劑使用后無毒，無刺激性，藥源廣泛易得，藥物能粘附于口腔 粘膜且釋放快，使用安全，方便，價(jià)格適宜，具有可行的推廣應(yīng)用價(jià)值。
下面進(jìn)一步說明本發(fā)明。
在將膜料傾倒在預(yù)先消毒并涂有一層液體石蠟的玻璃板上，平鋪成膜， 45。C 55。C下烘干或自然干燥，以制成藥膜時(shí)，可干燥至不粘手。
本發(fā)明之方法制成的復(fù)方雙層緩釋藥膜厚度約為2-3毫米，分割成的 小塊的大小可以為6亳米見方，也可根據(jù)需要確定小塊的大小。
在"將采用上述同樣方法制得的成膜材料漿液，鋪于上述藥膜上，成
具體實(shí)施方式
膜材料漿液與藥膜的厚度大體相同，干燥后起膜"中，"采用上述同樣方法
制得的成膜材料漿液"是指
按照"制成成膜材料漿液，成膜材料漿液的原料配比為， 羧甲基纖維素鈉(CMC-Na ) 45 — 50重量份 聚乙烯醇PVA17-88 45 — 50重量份
蒸餾水 225 —250重量份，
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na )、聚乙烯醇PVAn-88分別加蒸餾水浸泡23— 25小時(shí)，溶解后合并得成膜材料漿液。"這一方法制成成膜材料漿液。制 備方法中兩次用到的成膜材料漿液可以同時(shí)或分別制得。 在中西藥混和物中，各主要成分的藥性特點(diǎn)如下。 冰片味辛、苦，性涼。功能開竅醒神，散熱止痛，利咽，明目。外 用治牙齦腫腐，口舌生瘡?！锻饪漆t(yī)宗》載用以治療咽喉、口齒新久肺痛； 《瀕湖集簡(jiǎn)方》載用冰片、朱砂末各少許揩之，治牙齒疼痛。
人工牛黃味苦、甘，性涼。功能清心定驚，豁痰開秀，清熱解毒。
用于熱毒蘊(yùn)結(jié)而成的口腔潰瘍、口瘡、牙疳等癥。人工牛黃系從牛和豬等 膽汁中提取的成分，人工配制而成。含有與天然牛黃相同的膽酸、膽甾醇、 膽紅素等成分，臨床應(yīng)用其有明顯的解熱、抑菌作用。另外，人工牛黃比
天然牛黃具有顯著的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。
替硝哇(tinidazole， TNZ ): 是繼曱硝哇(metronidazole, MNZ )之
后研制成的療效高、顯效快，療程短、耐受性好的5-硝基咪唑類藥物。其 抗菌語(yǔ)包括所有厭氧菌，作用機(jī)制是作用于厭氧菌的生長(zhǎng)期，可透過微生 物細(xì)胞膜后破壞其DNA鏈或抑制其合成，治療口腔感染作為首選藥物。適 用于敏感厭氧菌所致的各種感染，如口腔潰瘍、牙周炎、冠周炎等口腔感 染。有實(shí)驗(yàn)證明替硝唑?qū)ρ乐艽褒l盲袋內(nèi)的厭氧菌有強(qiáng)大的抑制和殺滅作用。
鹽酸達(dá)可羅寧為局部麻醉藥，局部麻醉作用較持久，對(duì)粘膜穿透力 強(qiáng)，作用迅速，可作表面麻醉，有止痛、止癢及殺菌作用。
羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)和聚乙烯醇PVA^8:為高分子成膜材料， 分子量大，水溶液粘性大，成膜性能好，這種雙組分成膜材料結(jié)合二者的 優(yōu)點(diǎn)，能夠緩釋藥物更充分發(fā)揮藥效。適合于口腔患處粘貼，可較長(zhǎng)時(shí)間 粘貼患處不易脫落，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，并使病損部位得到機(jī)械性的保護(hù)。
吐溫-80 、甘油為表面活性劑，皆為成膜材料的增塑劑，可增加 藥膜的柔韌性。
糖精鈉按我國(guó)《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB2760-1996 )規(guī)定 糖精鈉作為甜味劑，相同濃度時(shí)的甜度是蔗糖的500倍，等甜度下僅是蔗 糖價(jià)格的1/20。用作藥膜的調(diào)味劑。
本發(fā)明之方法制備的緩釋藥膜的性狀為黃色半透明薄膜，有一定的 韌性，具有明顯的冰片及人工牛黃的清香氣。
用藥方法均以發(fā)病48小時(shí)內(nèi)用藥，首先以口泰(或洗必泰漱口水) 漱口后使用。作為成膜材料漿液鋪在藥膜上形成的本發(fā)明之復(fù)方雙層緩釋 藥膜，其藥膜層貼近患處。
本發(fā)明之方法制備的復(fù)方雙層緩釋藥膜的主要應(yīng)用范圍是
1、 口腔粘膜潰瘍。適于各類口腔粘膜潰瘍。根據(jù)潰瘍面的大小剪下藥 膜，用消毒棉棒擦干凈潰瘍面，直接或?qū)⑺幠そ?rùn)后貼于潰瘍面(注意將 光滑面即含有藥物成分的一面朝向病變處)，用棉棒或干凈手指輕壓即可。 每日3~4次。根據(jù)需要夜間加用l次，使其保留更長(zhǎng)時(shí)間，延長(zhǎng)藥物在潰 瘍面上的停留時(shí)間，有利于藥效發(fā)揮，增強(qiáng)治療療效。
2、 糜爛型扁平莒褲。根據(jù)病情選擇使用。根據(jù)潰瘍面的大小剪藥膜，用消毒棉棒擦干凈潰瘍面，直接或?qū)⑺幠そ?rùn)后貼于潰瘍面(注意光滑面
即含有藥物成分的一面朝病變處)，用棉棒或干凈手指輕壓即可。每日3~ 4次。根據(jù)需要夜間加用1次，使其保留更長(zhǎng)時(shí)間，延長(zhǎng)藥物在潰瘍面上 的停留時(shí)間，有利于藥效發(fā)揮，增強(qiáng)治療療效。
3、牙周炎、冠周炎。將患牙隔濕，根據(jù)牙周袋的深度和寬度，將藥膜 分割成適合的小片，插入牙周袋或齦盲袋內(nèi)1~2片，每日2次，連續(xù)治療 3~5天。根據(jù)需要夜間加用l次，可以增強(qiáng)治療療效。
以下是以治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?yōu)槔瑢?duì)本發(fā)明之方法制備的復(fù)方雙層 緩釋藥膜進(jìn)行臨床對(duì)比試驗(yàn)的情況。
病例選擇所選病例均口腔內(nèi)科門診確診為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的病人， 年齡在15 50歲，病程最長(zhǎng)的達(dá)20年以上，將病人隨機(jī)分為三組，分別 為100例。各組之間病情、年齡等情況相當(dāng)，有可比性。
診斷標(biāo)準(zhǔn)及病例特點(diǎn)具有周期性復(fù)發(fā)又有自限性，為孤立的、圓或 橢圓形淺表性潰瘍，潰瘍有"紅、黃、凹、痛，，特征，整個(gè)發(fā)作期一般持 續(xù)1~2周，具有不治自愈的自限性，因人而異，間歇期不一，發(fā)作時(shí)可出 現(xiàn)2 4個(gè)不等潰瘍面為多，部分呈此起彼伏、連綿不斷狀。
治療方法均以發(fā)病48h內(nèi)用藥，先以口泰(或洗必泰漱口水)漱口 后使用。
治療組 A組使用復(fù)方雙層緩釋藥膜治療，剪取比潰瘍面稍大的藥 膜，稍加濕潤(rùn)，用鑷子放于潰瘍表面，用棉棒稍壓，每日3~4次。根據(jù)需 要夜間加用1次。
對(duì)照組B組^使用養(yǎng)陰生肌散(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中藥制劑室制 備)治療，直接將養(yǎng)陰生肌散撒于潰瘍面，至少15分鐘不被唾液污染，每 日3~4次。根據(jù)需要夜間加用l次。對(duì)照組 C組使用1%碘甘油(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院普通制劑室制 備)，直接將1%碘甘油涂于潰瘍面，至少15分鐘不被唾液污染，每日3~4 次。根據(jù)需要夜間加用1次。
療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)
顯效D1P1;有效D1P0或D0P1;無效DO P0。其中，D1—平均潰 瘍期縮短；DO—平均潰瘍期無改變；Pl—疼痛指數(shù)減少；P0—疼痛指數(shù)無 改變。
治療結(jié)果如下表。
組別總例數(shù)顯效例數(shù)％有效例數(shù)％無效例數(shù)°/ 總有效率(W
治療組A組100373759594496
對(duì)照組B組10029295555161684
對(duì)照組C組10013134040474753
A組與B組P<0. 05; A組與C組P<0. 01; B組與C組P<0. 01。
從上表可以看出，復(fù)方雙層緩釋藥膜、養(yǎng)陰生肌散組，總有效率分別 達(dá)96%、 84%，尤以復(fù)方雙層緩釋藥膜臨床效果良好，二組對(duì)比有顯著性差 別(P<0. 05 ),均顯著優(yōu)于1%碘甘油組(P<0. 01 )。復(fù)方雙層緩釋藥膜使用 2~4天后炎癥、疼痛減輕或消失，潰瘍逐漸愈合。該膜止痛迅速，對(duì)縮短 潰瘍期，促進(jìn)愈合，提高臨床治療療效非常確切，未發(fā)現(xiàn)局部和全身不良 反應(yīng)，而且配制方4更。
權(quán)利要求
1、一種治療口腔粘膜病的復(fù)方雙層緩釋藥膜的制備方法，其特征在于，所述的制備方法是a，制成中西藥混和物，中西藥混合物的原料配比為，冰片 17—20重量份人工牛黃 50—53重量份替硝唑 13—16重量份鹽酸達(dá)克羅寧 7—10重量份吐溫-801—3重量份甘油 1—3重量份糖精鈉 1—3重量份蒸餾水 230—270重量份，將替硝唑放入乳缽中，加入蒸餾水研磨，然后依次加入冰片、人工牛黃、鹽酸達(dá)克羅寧、吐溫-80、甘油、糖精鈉研磨混合均勻得中西藥混和物；b，制成成膜材料漿液，成膜材料漿液的原料配比為，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 45—50重量份聚乙烯醇PVA17-88 45—50重量份蒸餾水 225—250重量份，羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇PVA17-88分別加蒸餾水浸泡23—25小時(shí)，溶解后合并得成膜材料漿液；c，制成膜料，膜料的原料配比為，中西藥混合物 20—30重量份成膜材料漿液 40—60重量份，將中西藥混合物加入成膜材料漿液中充分混勻得混懸液，將混懸液置于水浴，在55℃～65℃溫度下保溫25～30分鐘，脫去氣泡得膜料；d，將上述膜料傾倒在預(yù)先消毒并涂有一層液體石蠟的玻璃板上，平鋪成膜，45℃～55℃下烘干或自然干燥，制成藥膜；e，將采用上述同樣方法制得的成膜材料漿液，鋪于上述藥膜上，成膜材料漿液與藥膜的厚度大體相等，干燥后起膜；f，起膜后分割成小塊，紫外線消毒25～30分鐘后，制成復(fù)方雙層緩釋藥膜。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療口腔粘膜病的復(fù)方雙層緩釋藥膜的制備方法，它是以冰片、人工牛黃、替硝唑、鹽酸達(dá)克羅寧、吐溫-80、甘油、糖精鈉、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇PVA_17-88等為原料制成的。這種復(fù)方雙層緩釋藥膜具有清熱解毒、消腫止痛、抗菌消炎、祛腐生肌，使?jié)兠婕安∽兲幍玫接行ПＷo(hù)并促進(jìn)愈合之功效，縮短病程?？朔酥形魉巻畏?、單層膜的缺點(diǎn)，耐用持久，療效明顯。雙層膜與單層膜相比，由單層釋藥變?yōu)殡p層釋藥，使藥物限于局部與病變部位接觸，減少了藥物外流，降低口腔藥物異味。用藥結(jié)合西藥、中藥藥膜兩者優(yōu)點(diǎn)，突出了中、西藥的合理搭配，用量少而作用直接，使用方便，作用迅速，副作用小，療效確切，治療效果好。
文檔編號(hào)A61K35/413GK101468039SQ200710116079
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月24日
發(fā)明者孫迎東, 崔秀英, 趙呈利 申請(qǐng)人:趙呈利