專利名稱：用于延緩釋放生長抑素類似物的藥物組合物的制備方法
用于延緩釋放生長抑素類似物的藥物組合物的制備方法本發(fā)明涉及用于延緩釋放生長抑素類似物的藥物組合物的制備方法并且涉及根據(jù)該方法制備的藥物組合物。本發(fā)明還涉及用于延緩釋放生長抑素類似物蘭瑞肽的藥物組合物。許多肽治療方案需要在較長的一段時間內(nèi)連續(xù)或重復對患者給藥。重復注射對患者而言既不方便也不舒適，因此，需要延緩釋放的制劑，這種需求一直是人們開發(fā)的主題。人們已知各種用于制備延緩釋放的肽制劑的方法。但是，這些方法常常相對比較復雜，并且還可能不能得到一致的產(chǎn)物。
國際專利公開WO 2004/030650公開了一種制備延緩釋放的GnRH拮抗劑的方法。其中的藥物gozareliX[INN名稱]與本申請中的藥物是不同的，該藥物為一種促黃體釋放因子(LHRH)拮抗劑，用于患有良性前列腺增生(BPH)的患者，先前以開發(fā)代碼D-63153為人所知。該專利申請公開的方法為用低濃度無機鹽溶液將冷凍干燥肽重構至濃度為每毫升5mg — 50mg的肽。得到的制劑可以在重構后多達2小時內(nèi)給藥。美國專利5，595，760公開了用于肽延緩釋放的固體和半固體藥物組合物，該組合物由可膠凝和水可溶性肽鹽組成，任選與適當?shù)膯误w(monomeric)賦形劑混合。在給予患者后，這些組合物發(fā)生膠凝并在至少3天內(nèi)延緩釋放。國際專利公開WO 99/48517公開了一種含有可膠凝和水可溶性肽鹽的固體或半固體藥物組合物。制備該組合物的方法包括兩個冷凍干燥步驟，但是沒有公開加入酸來調節(jié)最終pH。申請人:現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一種更簡單的方法，根據(jù)本發(fā)明的方法僅需要一個冷凍干燥步驟即可得到組合物。本發(fā)明的主題是提供更簡單的制備用于生長抑素類似物延緩釋放的可注射組合物的方法。本發(fā)明的主題還包括生產(chǎn)具有相對窄范圍的一致的組合物。因此，本發(fā)明的主題是制備注射用延緩釋放的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟 將可膠凝的生長抑素類似物鹽與酸水溶液混合； 將得到的混合物冷凍干燥一次； 將冷凍干燥物水合；其中所述組合物的最終pH在5 — 7之間。除另外特別說明外，采用下列定義來說明和定義用于描述本文所述的發(fā)明中使用的各種術語的含義和范圍。在本文中使用的術語“可藥用的”指哺乳動物或人生理上充分耐受的。術語“可膠凝的”指當與純水、含適用于調節(jié)pH的酸或堿試劑的水溶液或其他適用于人胃腸外給藥的溶劑混合時，化合物形成具有適合用于胃腸外給藥的粘度的半固體產(chǎn)物的能力。生長抑素類似物理解為指生長抑素衍生物或類似物，如歐洲專利EP215171中描述的蘭瑞肽或美國專利US 5，552，520描述的生長抑素類似物(該專利本身包括了描述生長抑素類似物的其他專利申請的列表，所有這些專利申請均引入本文中作為參考)。用于本發(fā)明的生長抑素類似物可以選自蘭瑞肽[BM 23014]、奧曲肽和BIM-23244 (生長抑素受體亞型2-和5-選擇性類似物)。用于本發(fā)明的生長抑素類似物的鹽優(yōu)選有機酸或無機酸的可藥用鹽，所述有機酸如乙酸、乳酸、蘋果酸、抗壞血酸、琥珀酸、苯甲酸、甲磺酸或甲苯磺酸，所述無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸或磷酸。特別是生長抑素類似物的乙酸鹽。也以開發(fā)代碼BM 23014已知的生長抑素類似物蘭瑞肽以商品名SOIVIATULINE 的乙酸蘭瑞肽形式出售。乙酸蘭瑞肽為天然激素生長抑素的合成的環(huán)八肽類似物。乙酸蘭瑞肽的化學名為[環(huán)s-s]-3-(2-萘基)-D-丙氨?；?L-半胱氨?；?L-酪氨?；?D-色氨?；?L-賴氨?；?L-纈氨酰基-L-半胱氨?；?L-蘇氨酰胺乙酸鹽。其分子量為1096. 34 (堿)，結構式為
權利要求
1.制備注射用延緩釋放的藥物組合物的方法，該方法包括下列步驟 將可膠凝的生長抑素類似物鹽與酸水溶液混合； 將得到的混合物冷凍干燥一次； 將冷凍干燥物水合； 其中所述組合物的最終pH在5 — 7之間。
2.權利要求I的方法，其中所述生長抑素類似物為蘭瑞肽。
3.權利要求I的方法，其中所述酸為乙酸。
4.權利要求I的方法，其中所述組合物的最終pH在5.8 — 6. 4之間。
5.權利要求I的方法，其中所述酸水溶液含有乙酸，其濃度適合提供所需的最終pH。
6.權利要求I的方法，其中用于水合冷凍干燥物的酸水溶液含有乙酸，其濃度適合提供重量比為9. I - 10. 5%的無水乙酸鹽。
7.權利要求I的方法，其中在第一個步驟中將25±2g/l的蘭瑞肽和重量比為15±2%的乙酸混合。
8.權利要求I的方法，其中在冷凍干燥步驟中，混合物的溫度為 首先從室溫降低至2±1°C，然后保持恒定；隨后從2 ± IV降低至-40 ± 5 °C，然后保持恒定； 接著從-40 ± 5°C升高至25 ± 5°C，然后保持恒定；并且 進一步升高至35±5°C，然后保持恒定。
9.權利要求7的方法，其中冷凍干燥步驟進行至少40小時，更優(yōu)選至少60小時。
10.權利要求7的方法，其中在冷凍干燥步驟中，混合物的溫度為 最初降溫時間為至多30分鐘，優(yōu)選至多10分鐘，然后保持3±1小時； 隨后降溫時間為至多15分鐘，優(yōu)選至多10分鐘，然后保持3. 5±1小時； 接著升溫時間為20±5小時，然后保持至少40小時；并且 進一步升溫時間為1±0. 5小時，然后保持至少16小時。
11.權利要求7的方法，其中在混合物的溫度降低后，氣壓降低至20±5μ bar并且在混合物溫度升高期間，氣壓保持恒定。
12.權利要求I一 10中任一項的方法，其中溶解冷凍干燥物的水量少于完全溶解蘭瑞肽鹽所需的量的50%，優(yōu)選少于30%，更優(yōu)選少于10%，并對該水量進行調整使組合物為半固體稠度的狀態(tài)。
13.根據(jù)權利要求I一 11中任一項的方法制備的延緩釋放的藥物組合物。
14.權利要求12的組合物，該組合物在體內(nèi)能夠在至少15天、優(yōu)選I個月、更優(yōu)選2個月內(nèi)釋放蘭瑞肽。
15.權利要求12或13的組合物，該組合物含有重量比為15- 35%、優(yōu)選重量比為25±5%、更優(yōu)選重量比約為24. 6±2. 5%的蘭瑞肽堿。
16.權利要求12- 14中任一項的組合物，該組合物適合在于2 - 8°C存放多于12個月、優(yōu)選多于24個月后使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備用于生長抑素類似物延緩釋放的注射用藥物組合物的方法，并涉及根據(jù)該方法制備的藥物組合物。在優(yōu)選的方面，該方法包括將乙酸蘭瑞肽與乙酸混合、將得到的混合物冷凍干燥一次并水合冷凍干燥物的步驟。在該方法的最后步驟中，可以加入乙酸將pH調至所需值。
文檔編號A61K9/00GK102711728SQ201180005703
公開日2012年10月3日 申請日期2011年1月11日 優(yōu)先權日2010年1月13日
發(fā)明者C·魯姆, M·蒙特, R·謝里夫-謝赫, T·C·拉夫曼 申請人:益普生制藥股份有限公司