專利名稱：藥物組合物和使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，確切為混有能夠影響煙堿膽堿能受體的化合物的藥物組合物。更確切地，本發(fā)明涉及能夠激活煙堿膽堿能受體的化合物的鹽，作為例如特異性煙堿受體亞型激動劑。本發(fā)明還涉及治療各種疾病和障礙的方法，確切為與中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙有關的疾病和障礙。
煙堿已被提出具有多種藥理作用。例如參見Pullan等，N.Engl.J.Med.330811-815(1994)。某些作用可能涉及對神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。例如參見Sjak-shie等，Brain Res.624295(1993)，其中提出了煙堿的神經(jīng)保護作用。煙堿給藥后神經(jīng)元釋放乙酰膽堿和多巴胺的報道見于Rowell等，J.Neurochem.431593(1984)；Rapier等，J.Neurochem.501123(1988)；Sandor等，BrainRes.567313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47765(1973)。煙堿給藥后神經(jīng)元釋放去甲腎上腺素的報道見于Hall等，Biochem.Pharmacol.211829(1972)。煙堿給藥后神經(jīng)元釋放五羥色胺的報道見于Hery等，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.29691(1977)。煙堿給藥后神經(jīng)元釋放谷氨酸的報道見于Toth等，Neurochem.Res.17265(1992)。另外，煙堿據(jù)報道加強用于治療某些障礙的某些藥物組合物的藥理效果。參見Sanberg等，Pharmacol.Biochem.&Behavior 46303(1993)；Harsing等，J.Neurochem.5948(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，已經(jīng)提出了煙堿的各種其他有益的藥理作用。參見Decina等，Biol.Psychiatry 28502(1990)；Wagner等，Pharmacopsychiatry 21301(1988)；Pomerleau等，Addictive Behaviors 9265(1984)；Onaivi等，Life Sci.54(3)193(1994)；Tripathi等，JPET 22191-96(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.1536。
各種煙堿化合物已被報道可用于治療各種疾病和障礙。例如參見下述類型的疾病和障礙Williams等，DN&P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET2791413-1421(1996)；Lippiello等，JPET 2791422-1429(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；PCT WO97/19059；歐洲專利申請857,725；美國專利Lin的5,278,176，Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，Dull等的5,616,716，Bencherif等的5,811,442和Cosford等的5,852,041。
以鹽的形式使用和給藥對一些化合物來說是常見的慣例，例如煙堿化合物。代表性的藥學上可接受的鹽及其性質(zhì)參見Berge等，J.Pharm.Sci.661-19(1977)和Anderson等，《實用藥物化學》(The Practice Medicinal Chemistry)，Ch.34739-754(1996)。另見美國專利Price的3,952,050和Barriere等的5,326,782。煙堿化合物的代表性鹽可以包括美國專利Ruecroft等的5,663,356，Caldwell等的5,861,423和Bencherif等的5,986,100中所給出類型的有機或無機酸加成鹽。
CNS障礙是一種神經(jīng)病學障礙。CNS障礙可以是藥物誘發(fā)的；可以歸因于遺傳素因、感染或創(chuàng)傷；或者可以是病因學未知的。CNS障礙包含神經(jīng)精神病學障礙、神經(jīng)病學疾病和精神??；包括神經(jīng)變性疾病、行為障礙、認知障礙和認知與情感障礙。有若干CNS障礙的臨床表現(xiàn)已經(jīng)歸因于CNS機能障礙(也就是由不適當水平的神經(jīng)遞質(zhì)釋放、神經(jīng)遞質(zhì)受體的不適當性質(zhì)和/或神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)遞質(zhì)受體之間的不適當作用導致的障礙)。若干CNS障礙可以歸因于膽堿能缺陷、多巴胺能缺陷、腎上腺素能缺陷和/或五羥色胺能缺陷。相對常見的CNS障礙包括早老性癡呆(早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病)、老年性癡呆(阿爾茨海默氏類型的癡呆)、帕金森氏綜合征(包括帕金森氏病)、焦慮、注意渙散多動癥、抑郁、誦讀困難、癲癇、杭廷頓氏舞蹈病、運動過度、躁狂、神經(jīng)-內(nèi)分泌障礙、精神分裂癥、睡眠障礙、遲發(fā)性運動障礙、圖雷特氏綜合征和食物攝取失調(diào)。
提供可用于預防和治療疾病或障礙的方法將是可取的，對易患或患有這樣一種疾病或障礙的患者給以煙堿化合物。中斷患有某些障礙(例如CNS障礙)的個體這些障礙的癥狀將是非常有益的，給以含有具有煙堿藥理學的活性成分的藥物組合物，該組合物具有有益的作用(例如對CNS的功能發(fā)揮)，但是不提供任意顯著的有關副作用。提供混有與煙堿受體發(fā)生相互作用的化合物的藥物組合物將是非?？扇〉模摶衔锢缇哂凶饔糜贑NS功能發(fā)揮的潛力，但是當采用足以作用于CNS功能發(fā)揮的量時，不顯著作用于具有誘導不可取副作用的潛力的那些受體亞型(例如對骨骼肌部位的可感知活性)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及組合物，它們是煙堿化合物、確切為以芳基取代的胺(例如芳基取代的烯胺)為特征的煙堿化合物的2，3-二?；剖猁}。優(yōu)選的煙堿化合物是以間煙堿(metanicotine)型化合物為特征的。本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物的前體藥物衍生物。
本發(fā)明還涉及預防或治療各種疾病或障礙的方法，確切為以煙堿膽堿能神經(jīng)傳遞機能障礙為特征的那些障礙，包括牽涉神經(jīng)遞質(zhì)釋放、例如多巴胺釋放的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用的障礙。本發(fā)明還涉及預防或治療障礙、例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙的方法，它們是以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變?yōu)樘卣鞯摹１景l(fā)明還涉及治療某些疾病的方法(例如減輕疼痛的方法)。這些方法涉及對受治療者給以有效量的本發(fā)明組合物。
本發(fā)明在另一方面涉及藥物組合物，包含有效量的混有煙堿化合物的鹽組合物。該藥物組合物混有這樣一種化合物，當采用其有效量時，具有與受治療者有關煙堿受體部位發(fā)生相互作用的能力，因而具有充當治療劑的能力，預防或治療各種疾病和障礙，確切為以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變?yōu)樘卣鞯哪切┱系K。優(yōu)選的藥物組合物包含本發(fā)明的那些組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可用于預防和治療以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放的改變?yōu)樘卣鞯恼系K，例如CNS障礙。藥物組合物為患有這類障礙并且表現(xiàn)這類障礙的臨床表現(xiàn)的個體提供治療效果，在于這些組合物中的化合物當采用其有效量時，具有下列潛力(i)表現(xiàn)煙堿的藥理學，影響有關的煙堿受體部位(例如充當藥理激動劑，激活煙堿受體)，和(ii)引起神經(jīng)遞質(zhì)分泌，因而防止和抑制與這些疾病有關的癥狀。另外，化合物預期還具有下列潛力(i)增加患者腦部煙堿膽堿能受體的數(shù)量，(ii)表現(xiàn)神經(jīng)保護作用，和(iii)當采用其有效量時，不會導致可感知的不良副作用(例如血壓和心率的顯著增加、對胃腸道的顯著消極作用和對骨骼肌的顯著作用)。本發(fā)明的藥物組合物據(jù)信在預防和治療各種疾病和障礙上是安全有效的。
在下列詳細說明和實施例中詳細解釋本發(fā)明的上述和其他方面。
發(fā)明的詳細說明本發(fā)明的化合物是芳基取代的胺的二?；剖猁}。本發(fā)明的芳基取代的胺堿包括下式化合物 其中每個X、X’、X”、Y’和Y”獨立是氮、與氧鍵合的氮(例如N-氧化物(N-0)官能團)或與取代基鍵合的碳，取代基的特征在于σm值大于0，經(jīng)常大于0.1，一般大于0.2，進而大于0.3；小于0，一般小于-0.1；或者是0；這是根據(jù)Hansch等，Chem.Rev.91165(1991)測定的。優(yōu)選地，少于4個、更優(yōu)選少于3個、最優(yōu)選1或2個X、X’、X”、Y’和Y”是氮或與氧鍵合的氮。另外，非常優(yōu)選的是不多于1個X、X’、X”、Y’和Y”是與氧鍵合的氮；優(yōu)選的是如果它們中的一個是與氧鍵合的氮，那么它是X”。通常，X’是CR’、CBr、COR’、CSR’或CNR’R”。通常，X是CH。最優(yōu)選地，X”是氮。在某些優(yōu)選的情況中，X’和X”都是氮。通常，Y’和Y”各自是與取代基鍵合的碳，優(yōu)選的是Y’和Y”都是與取代基鍵合的碳，取代基例如氫。另外，m是整數(shù)，n是整數(shù)，以便m加n之和是1、2、3、4、5或6，優(yōu)選為1、2或3，最優(yōu)選為2或3。非常優(yōu)選的是m是1，和n是1.當任意X、X’、X”、Y’和Y”是與取代基鍵合的碳時，這些取代基的σm值常常在約-0.3與約0.75之間，經(jīng)常在約-0.25與約0.6之間；每個σm值獨立地可以是0或者不等于0。
B’是取代或未取代的雙碳原子橋，可以選自如下-CR′R″-CR′R″-， B’可以是飽和或不飽和的(例如帶有R’和R”)，可以是取代或未取代的環(huán)烷基環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等)的一部分。B’的取代基(例如R’或R”)和與之連接的X或Y”的取代基(也就是當每個有關的X和Y”是與取代基鍵合的碳時)可以聯(lián)合構成環(huán)結構，例如5或6元環(huán)結構(例如環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基)。通常，在這樣一種情況中，緊鄰芳族環(huán)的橋碳原子的取代基與X或Y”聯(lián)合構成這樣一種環(huán)。另外，B’的取代基、E，EI，EII與EIII中的至少一個和中間原子可以聯(lián)合構成單環(huán)結構(例如環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基結構)或二環(huán)結構。
E、EI、EII和EIII獨立代表氫、烷基(例如直鏈或支鏈烷基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，例如甲基、乙基或異丙基)、取代的烷基、鹵代烷基(例如直鏈或支鏈烷基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，例如三氟甲基或三氯甲基)、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基；E、EI、EII和EIII都可以是氫，或者E、EI、EII和EIII中的至少一個不是氫(例如烷基、取代的烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基或取代的芳基烷基)，E、EI、EII和EIII中余下的是氫；E與EI或EII與EIII和與之連接的碳原子可以聯(lián)合構成環(huán)結構，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；E與EII或EI與EIII和與之相連的碳原子可以聯(lián)合構成環(huán)結構，例如環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基；Z和ZI獨立代表氫或烷基(例如直鏈或支鏈烷基，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，例如甲基、乙基或異丙基)，優(yōu)選地，Z和ZI中的至少一個是氫，最優(yōu)選地，Z是氫，ZI是甲基；作為替代選擇，Z是氫，ZI代表環(huán)結構(環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或烷基芳基)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基、奎寧環(huán)基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、苯基、芐基、噻唑基或噁唑基、甲基吡啶、乙基吡啶、甲基吡嗪或乙基吡嗪(其中任意上述都可以被至少一個取代基取代，例如烷基、烷氧基、鹵素或氨基取代基)；作為替代選擇，Z是氫，ZI是炔丙基；作為替代選擇，Z、ZI和與之連接的氮原子可以構成環(huán)結構，例如氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、亞氨基噻唑啉基或亞氨基噁唑啉基(可選地被吡啶基、例如3-吡啶基、或嘧啶基、例如5-嘧啶基取代)；ZI與EIII和與之連接的碳與氮原子可以聯(lián)合構成單環(huán)結構，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基或哌嗪基，或二環(huán)結構，例如3-([4.2.0]-2-氮雜二環(huán)辛基)、3-([2.2.2]-2-氮雜二環(huán)辛基)或3-([2.2.1]-2-氮雜二環(huán)庚基)；Z、ZI與EIII和與之連接的碳與氮原子可以聯(lián)合構成二環(huán)結構，例如奎寧環(huán)基、2-([2.2.1]-1-氮雜二環(huán)庚基)或2-([3.3.0]-1-氮雜二環(huán)辛基)，或三環(huán)結構，例如氮雜金剛烷基；ZI、EII與EIII和與之連接的碳與氮原子可以聯(lián)合構成二環(huán)結構，例如1-([2.2.1]-2-氮雜二環(huán)庚基)；Z、ZI、EII與EIII和與之連接的碳與氮原子可以聯(lián)合構成三環(huán)結構。在其中B’是烯且與之連接的R’取代基與X或Y’聯(lián)合構成5元雜環(huán)芳族環(huán)(例如呋喃、吡咯或噻吩)的情形中，Z、ZI、E、EI、EII和EIII的組合最優(yōu)選地不聯(lián)合構成環(huán)結構；也就是說，在這樣一種情形中，Z和ZI最優(yōu)選地獨立是氫或烷基，盡管不是很優(yōu)選，Z與ZI也可以僅和與之連接的氮原子聯(lián)合構成環(huán)結構。更具體地，X、X’、X”、Y’和Y”獨立地包括N、N-O或攜帶下列取代基之一的芳族碳原子H、烷基、取代的烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、雜環(huán)基、取代的雜環(huán)基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、F、Cl、Br、I、NR’R”、CF3、CN、NO2、C2R’、SH、SCH3、N3、SO2CH3、OR’、(CR’R”)qOR’、O-(CR’R”)qC2R’、SR’、C(＝O)NR’R”、NR’C(＝O)R”、C(＝O)R’、C(＝O)OR’、OC(＝O)R’、(CR’R”)qOCH2C2R’、(CR’R”)qC(＝O)R’、(CR’R”)qC(CHCH3)OR’、O(CR’R”)qC(＝O)OR’、(CR’R”)qC(＝O)NR’R”、(CR’R”)qNR’R”、CH＝CHR’、OC(＝O)NR’R”和NR’C(＝O)OR”，其中q是從1至6的整數(shù)，R’和R”獨立是氫、或烷基(例如C1-C10烷基，優(yōu)選C1-C5烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、異丙基、叔丁基或異丁基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基)、非芳族雜環(huán)基——其中雜環(huán)部分的雜原子與任意其他氮、氧或硫原子間隔至少兩個碳原子(例如奎寧環(huán)基、吡咯烷基和哌啶基)、芳族基團(例如吡啶基、喹啉基、嘧啶基、呋喃基、苯基和芐基，其中任意上述可以適當被至少一個取代基取代，例如烷基、羥基、烷氧基、鹵素或氨基取代基)。其他代表性芳族環(huán)系參見Gibson等，J.Med.Chem.394065(1996)。R’和R”可以是直鏈或支鏈烷基，或者R’與R”和中間原子可以聯(lián)合構成環(huán)結構(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金剛烷基或奎寧環(huán)基)。取代基當與前述關于X、X’、X”、Y’和Y”的芳族碳原子相鄰時可以聯(lián)合構成一個或多個飽和或不飽和的、取代或未取代的碳環(huán)或雜環(huán)，含有但不限于醚、醛縮醇、酮縮醇、胺、酮、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、氨基甲酸酯或脲官能團。另外，非常優(yōu)選的是Y’是與氫鍵合的碳，優(yōu)選地是X是C-H。優(yōu)選地，E、EI和EII是氫。在一種優(yōu)選的實施方式中，n是1，m是1或2，E、EI和EII各自是氫，EIII是烷基(例如甲基)。在另一種優(yōu)選的實施方式中，n是1，m是1或2，E、EI、EII和EIII各自是氫。根據(jù)每個E、EI、EII和EIII的特性和位置，某些化合物可能是旋光活性的。另外，本發(fā)明化合物的芳基取代的胺組分可以具有手性中心(例如化合物可以具有R或S構型)。根據(jù)E、EI、EII和EIII，本發(fā)明的化合物具有手性中心，本發(fā)明涉及這類化合物的外消旋混合物以及單一的對映體化合物。通常，n、m、E、EI、EII和EIII的選擇是這樣的，以便至多約4個、經(jīng)常至多3個、通常0、1或2個被指定為E、EI、EII和EIII的取代基是非氫取代基(也就是諸如烷基或鹵代烷基等取代基)。
本文所用的“烷基”表示直鏈或支鏈烷基基團，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，例如甲基、乙基或異丙基；“取代的烷基”表示進一步攜帶一個或多個取代基的烷基基團，取代基例如羥基、烷氧基、巰基、芳基、雜環(huán)基、鹵素、氨基、羧基、氨基甲?；⑶杌?；“鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴基團，包括C1-C8，優(yōu)選C1-C5，具有至少一條碳-碳雙鍵；“取代的鏈烯基”表示進一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的鏈烯基基團；“烷氧基”表示有機氧部分，例如甲氧基、異丙氧基、環(huán)戊氧基、苯氧基等；“環(huán)烷基”表示飽和或不飽和的含環(huán)基團，含有三至八個碳原子，優(yōu)選三至六個碳原子；“取代的環(huán)烷基”表示進一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的環(huán)烷基基團；“芳基”表示具有六至十個碳原子的芳族基團，例如苯基、萘基等；“取代的芳基”表示進一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的芳基基團；“烷基芳基”表示烷基取代的芳基基團；“取代的烷基芳基”表示進一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的烷基芳基基團；“芳基烷基”表示芳基取代的烷基基團；“取代的芳基烷基”表示進一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的芳基烷基基團；“雜環(huán)基”表示飽和或不飽和的環(huán)狀基團，含有一個或多個雜原子(例如O、N、S)作為環(huán)結構的一部分，并且在環(huán)中具有二至七個碳原子，例如吡啶基、異噁唑基、四氫呋喃基等；“取代的雜環(huán)基”表示進一步攜帶一個或多個如上所定義的取代基的雜環(huán)基基團。
特別有關的是下式的芳基取代的胺化合物 其中X、X’、X”、Y’、Y”、E、EI、Z、ZI、m和R’是如上所定義的。結構中的波浪線表示化合物可以具有順式(Z)或反式(E)構型，優(yōu)選反式(E)構型。優(yōu)選地，兩個R’都是氫，或者兩個R’之一或之二是甲基。優(yōu)選地，Z是氫，ZI是氫或甲基。優(yōu)選地，m是1或2。優(yōu)選地，每個E是氫，優(yōu)選地，每個EI是氫或甲基，但是最優(yōu)選地，所有E和EI都是氫。優(yōu)選地，Y”是與取代基鍵合的碳，最優(yōu)選地，取代基是氫、鹵素、NR’R”或OR”。優(yōu)選地，X”是氮或與取代基鍵合的碳，取代基例如NR’R”、NO2或OR”，但是最優(yōu)選為氮。優(yōu)選地，X’是氮，但是也優(yōu)選為與取代基鍵合的碳，取代基例如氫、R’、鹵素、OR’、NR’R”、CN、C2R’或CHCHR’。優(yōu)選地，X是與取代基鍵合的碳，取代基例如氫。
示范類型的芳基取代的胺化合物參見美國專利Caldwell等的5,212,188，Smith等的5,604,231，Crook等的5,616,707；Dull等的5,616,716；Ruecroft等的5,663,356；Crooks等的5,726,316，Bencherif等的5,811,442，Caldwell等的5,861,423；PCT WO97/40011，99/65876，00/007600；1999年9月8日提交的美國專利申請09/391,747。上述參考文獻全部引用在此作為參考，目的是公開可用于實施本發(fā)明的代表性化合物。
可用于本發(fā)明的示范性化合物包括間煙堿類(metanicotine-type)化合物。一種代表性優(yōu)選化合物是(E)-間煙堿(E-metanicotine)。其他代表性優(yōu)選化合物包括(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-硝基-6-氨基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-(N-芐基甲酰氨基)吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-[5-(2-氨基嘧啶)基]-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(5-氨基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基-1-氧代吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-異丁氧基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(1-氧代吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(1-氧代吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(3E)-N-甲基-4-[3-(5-乙硫基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(5-三氟甲基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(4E)-N-甲基-5-[3-(5-((羧甲基)氧基)吡啶)基]-4-戊烯-2-胺、(4E)-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-[3-(5-羥基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
本發(fā)明組合物的芳基取代的烯胺化合物的合成制備方式可以各不相同。
(E)-間煙堿類化合物可以利用下述技術從取代的煙堿類化合物制備Lffler等，Chem.Ber.42，pp.3431-3438(1909)和Laforge，J.A.C.S.50，p.2477(1928)。某些6-取代的間煙堿類化合物可以利用下述通用方法從對應的6-取代的煙堿類化合物制備Acheson等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2，pp.579-585(1980)。這類化合物所必需的前體6-取代的煙堿類化合物可以利用下述通用方法從6-取代的煙酸酯合成Rondahl，Acta Pharm.Suec.14，pp.113-118(1977)。某些5-取代的間煙堿類化合物可以利用下述通用方法從對應的5-取代的煙堿類化合物制備Acheson等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2，pp.579-585(1980)。5-鹵代煙堿類化合物(例如氟代與溴代煙堿類化合物)和5-氨基煙堿類化合物可以利用下述通用方法制備Rondahl，Acta Pharm.Suec.14，pp.113-118(1977)。5-三氟甲基煙堿類化合物可以利用下述技術和原料制備Ashimori等，Chem.Pharm.Bull.38(9)，pp.2446-2458(1990)和Rondahl，Acta Pharm.Suec.14，pp.113-118(1977)。
此外，某些間煙堿類化合物的制備可以利用下列反應完成芳族鹵化物與含有被保護的胺取代基的末端烯烴進行鈀催化的偶聯(lián)反應，除去保護基團得到伯胺，和可選地烷基化為仲胺或叔胺。確切地說，某些間煙堿類化合物可以這樣制備，使用具有被保護的胺官能團的烯烴(例如，通過鄰苯二甲酰亞胺鹽與3-鹵代-1-丙烯、4-鹵代-1-丁烯、5-鹵代-1-戊烯或6-鹵代-1-己烯的反應得到這樣一種烯烴)，使3-鹵代、5-取代的吡啶化合物或5-鹵代嘧啶化合物進行鈀催化的偶聯(lián)反應。參見Frank等，J.Org.Chem.43(15)，pp.2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.47，pp.5395-5397(1982)。作為替代選擇，某些間煙堿類化合物可以這樣制備，偶聯(lián)N-保護的、被修飾的氨基酸殘基與芳基鋰化合物，前者例如4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)氨基丁酸甲酯，后者可以從適合的芳基鹵化物與丁基鋰衍生而來。所得N-保護的芳基酮然后被化學還原為對應的醇，轉化為烷基鹵化物，隨后脫鹵化氫，引入烯官能團。然后除去N-保護基團，得到所需的間煙堿類化合物。
有大量不同的方法用于制備(Z)-間煙堿類化合物。在一種方法中，(Z)-間煙堿類化合物可以從煙堿類化合物合成，得到E與Z異構體的混合物；然后利用下述類型技術通過色譜法可以分離(Z)-間煙堿類化合物Sprouse等，《論文摘要》(Abstracts of Papers)，p.32，Coresta/TCRC Joint Conference(1972)。在另一種方法中，間煙堿類化合物可以通過對應的炔屬化合物(例如N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁炔-1-胺類(type)化合物)的控制氫化作用加以制備。例如，某些5-取代的(Z)-間煙堿類化合物和某些6-取代的(Z)-間煙堿類化合物可以分別從5-取代的-3-吡啶甲醛和6-取代的-3-吡啶甲醛制備。(Z)-間煙堿類化合物的代表性合成技術參見Dull等的美國專利No.5,597,919，其公開內(nèi)容全部引用在此作為參考。
有大量方法可以合成制備芳基取代的烯胺化合物的(Z)-烯屬異構體。在一種方法中，芳基取代的烯胺化合物的(Z)-異構體可以這樣制備，利用H.Lindlar等，Org.Syn.4689(1966)所述方法，使用商業(yè)上可得到的Lindlar催化劑(Aldrich Chemical Company)，進行對應的炔基化合物(例如N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-丁炔-2-胺型化合物)的控制氫化作用。所需的炔基化合物可以通過鈀催化的芳族鹵化物(優(yōu)選3-溴吡啶型或3-碘吡啶型化合物)與炔屬側鏈化合物(例如N-甲基-4-戊炔-2-胺型化合物)的偶聯(lián)作用加以制備。通常，利用L.Bleicher等，Synlett.1115(1995)所述方法，在碘化銅(I)和三苯膦的存在下，使用碳酸鉀作為堿，進行鈀催化的芳基鹵化物與單取代的炔烴的偶聯(lián)作用。炔基化合物、例如N-甲基-4-戊炔-2-胺可以這樣制備，從商業(yè)上可得到的4-戊炔-2-醇(AldrichChemical Company)開始，在吡啶中用對-甲苯磺酰氯處理，然后使所得4-戊炔-2-醇對-甲苯磺酸酯與過量甲胺的40％水溶液或2.0M四氫呋喃溶液反應。在有些情形中，可能必要的是保護N-甲基-4-戊炔-2-胺型化合物的氨基官能團，將其用二碳酸二叔丁酯處理，得到叔丁氧羰基保護的胺型化合物。這類被保護的胺化合物可以與芳基鹵化物經(jīng)歷鈀催化的偶聯(lián)作用，所得炔基化合物隨后經(jīng)歷控制氫化作用，這些都比未保護的胺化合物進行地更容易。使用強酸、例如三氟乙酸能夠容易除去叔丁氧羰基保護基團，得到芳基取代的烯屬胺化合物的(Z)-烯屬異構體。
用于合成制備本發(fā)明的芳基取代的烯屬胺化合物的方法可以各不相同。使烯屬醇與芳族鹵化物縮合，前者例如4-戊烯-2-醇，后者例如3-溴吡啶或3-碘吡啶。通常，利用下述類型方法Frank等，J.Org.Chem.43，pp.2947-2949(1978)和Malek等，J.Org.Chem.47，pp.5395-5397(1982)，涉及鈀催化的烯烴與芳族鹵化物的偶聯(lián)作用。烯醇可以可選地在偶聯(lián)之前被保護為叔丁基二甲基甲硅烷基醚。脫甲硅烷基作用得到烯醇。然后利用下述方法將醇縮合產(chǎn)物轉化為胺deCosta等，J.Org.Chem.35，pp.4334-4343(1992)。通常，醇縮合產(chǎn)物是這樣轉化為芳基取代的烯胺的，使用甲磺酰氯或對-甲苯磺酰氯活化醇，然后使用氨、伯胺或仲胺進行甲磺酸酯或甲苯磺酸酯的置換作用。因而，當胺是氨時，得到芳基取代的烯屬伯胺化合物；當胺是伯胺時，例如甲胺或環(huán)丁胺，得到芳基取代的烯屬仲胺化合物；當胺是仲胺時，例如二甲胺或吡咯烷，得到芳基取代的烯屬叔胺化合物。其他代表性烯醇包括4-戊烯-1-醇、5-己烯-2-醇、5-己烯-3-醇、3-甲基-3-丁烯-1-醇、2-甲基-3-丁烯-1-醇、4-甲基-4-戊烯-1-醇、4-甲基-4-戊烯-2-醇、1-辛烯-4-醇、5-甲基-1-庚烯-4-醇、4-甲基-5-己烯-2-醇、5-甲基-5-己烯-2-醇、5-己烯-2-醇和5-甲基-5-己烯-3-醇。三氟甲基取代的烯醇、例如1，1，1-三氟甲基-4-戊烯-2-醇可以這樣制備，從1-乙氧基-2，2，2-三氟乙醇和烯丙基三甲基甲硅烷開始，利用Kubota等，《四面體通信》(TetrahedronLetters)，Vol.33(10)，pp.1351-1354(1992)的方法，或者從三氟乙酸乙酯和烯丙基三丁基甲錫烷開始，利用Ishihara等，《四面體通信》(Tetrahedron Letters)，Vol.34(56)，pp.5777-5780(1993)的方法。某些烯醇是旋光活性的，可以使用對映體混合物或純的對映體，目的是提供對應的旋光活性形式的芳基取代的烯胺化合物。當烯屬烯丙醇、例如甲代烯丙醇與芳族鹵化物反應時，生成芳基取代的烯醛；所得醛可以通過還原性胺化作用(例如用烷基胺和氰基硼氫化鈉處理)轉化為芳基取代的烯胺化合物。優(yōu)選的芳族鹵化物是3-溴吡啶型化合物和3-碘吡啶型化合物。通常，這類3-鹵代吡啶型化合物的取代基是這樣的，以便這些基團在芳基取代的烯胺化合物的制備期間能夠幸免于與那些化學品(例如甲苯磺酰氯和甲胺)接觸和所經(jīng)歷的反應條件。作為替代選擇，諸如-OH、-NH2和-SH等取代基可以被保護為對應的酰基化合物，或者諸如-NH2等取代基可以被保護為鄰苯二甲酰亞胺官能團。在二鹵代芳族化合物的情況下，先后進行鈀催化的(Heck型)偶聯(lián)作用到兩條不同的烯屬側鏈是可能的。
制備某些具有分支側鏈、例如(4E)-N-甲基-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的芳基取代的烯胺化合物的方式可以各不相同。利用一種合成方法，后者化合物可以按會聚性方式合成，其中在Heck反應條件下使側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺與3-取代的5-鹵代吡啶、即5-溴-3-異丙氧基吡啶偶聯(lián)，然后除去叔丁氧羰基保護基團。通常，利用下述類型的方法W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及鈀催化的烯烴與芳族鹵化物的偶聯(lián)作用。所需N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺可以如下合成(i)可以在吡啶中將商業(yè)上可得到的4-戊烯-2-醇(Aldrich Chemical Company，Lancaster Synthesis Inc.)用對-甲苯磺酰氯處理，得到4-戊烯-2-醇對-甲苯磺酸酯，如前T.Michel等，Liebigs Ann.111811(1996)所述。(ii)可以將所得甲苯磺酸酯與20摩爾當量甲胺的40％水溶液一起加熱，得到N-甲基-4-戊烯-2-胺。(iii)例如以前A.Viola等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(21)1429(1984)所提到的，可以使所得胺與1.2摩爾當量二碳酸二叔丁酯在無水四氫呋喃中反應，得到側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺。鹵代吡啶(例如5-溴-3-異丙氧基吡啶)可以通過兩種不同的途徑合成。在一種制備方法中，在密封的玻璃試管內(nèi)，在銅粉(3，5-二溴吡啶的5％w/w)的存在下，在無水異丙醇中，將3，5-二溴吡啶與2摩爾當量異丙醇鉀在140℃下一起加熱14小時，得到5-溴-3-異丙氧基吡啶。5-溴-3-異丙氧基吡啶的第二種制備方法從5-溴煙酸開始，可以如下進行(i)將5-溴煙酸用亞硫酰氯處理，然后使中間體酰氯與氨水反應，轉化為5-溴煙酰胺。(ii)如前C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，將所得5-溴煙酰胺用氫氧化鈉和70％次氯酸鈣溶液處理，進行Hofmann降解。(iii)如前C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7(4)761(1970)所述，所得3-氨基-5-溴吡啶可以這樣轉化為5-溴-3-異丙氧基吡啶在酸性條件下用亞硝酸異戊酯重氮化，然后將中間體重氮鹽用異丙醇處理，得到5-溴-3-異丙氧基吡啶。鈀催化的5-溴-3-異丙氧基吡啶與N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺的偶聯(lián)作用是這樣進行的，在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中，使用由1摩爾％乙酸鈀(II)與4摩爾％三-鄰-甲苯膦組成的催化劑。反應可以這樣進行，將各組分在80C下加熱20小時，得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。叔丁氧羰基保護基團的除去可以這樣完成，在0℃下在茴香醚中用30摩爾當量三氟乙酸處理，得到(4E)-N-甲基-5-(5-異丙氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。利用這種類型的方法(也就是用鈉或鉀的醇化物或芳醇化物處理，隨后是Heck偶聯(lián)和去保護)，可以從3，5-二溴吡啶得到各種N-甲基-5-(5-烷氧基-或5-芳氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
制備某些具有分支側鏈的芳基取代的烯胺化合物的方式可以各不相同。利用一種合成方法，諸如(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺等化合物可以這樣合成，在Heck反應條件下使鹵代吡啶、即5-溴-3-甲氧基吡啶與含仲醇官能團的烯、即4-戊烯-2-醇偶聯(lián)；所得吡啶基醇中間體可以轉化為它的對-甲苯磺酸酯，然后用甲胺處理。通常，利用下述類型的方法W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及鈀催化的烯烴與芳族鹵化物的偶聯(lián)作用。所需鹵代吡啶、即5-溴-3-甲氧基吡啶是利用類似于H.J.den Hertog等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 67377(1948)所述方法合成的，也就是說，在密封的玻璃試管內(nèi)，在銅粉(3，5-二溴吡啶的5％w/w)的存在下，在無水甲醇中，將3，5-二溴吡啶與2.5摩爾當量甲醇鈉在150℃下加熱14小時，得到5-溴-3-甲氧基吡啶。如前D.L.Comins等，J.Org.Chem.5569(1990)所述，所得5-溴-3-甲氧基吡啶可以這樣與4-戊烯-2-醇偶聯(lián)在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中，使用由1摩爾％乙酸鈀(II)與4摩爾％三-鄰-甲苯膦組成的催化劑。反應是這樣進行的，在密封的玻璃試管內(nèi)將各組分在140℃下加熱14小時，得到(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇。在0℃下，在無水吡啶中，將所得醇用2摩爾當量對-甲苯磺酰氯處理，生成(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇對-甲苯磺酸酯。將甲苯磺酸酯中間體用120摩爾當量甲胺的40％水溶液處理，后者含有少量乙醇作為助溶劑，生成(4E)-N-甲基-5-(5-甲氧基-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。當3，5-二溴吡啶在上述條件下與N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺進行Heck偶聯(lián)時，生成N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-溴-3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。如上所述，它可以在隨后的Heck反應中與苯乙烯偶聯(lián)，再去保護(除去叔丁氧羰基)，得到(4E)-N-甲基-5-[3-(5-反式-β-苯乙烯基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。類似地與乙炔基苯進行第二次偶聯(lián)，隨后去保護，將得到(4E)-N-甲基-5-[3-(5-苯乙炔基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
制備某些芳基取代的烯胺化合物、例如(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺的旋光活性形式的方式可以各不相同。在一種合成方法中，后者類型的化合物是這樣合成的，在Heck反應條件下，使鹵代吡啶、3-溴吡啶與具有手性仲醇官能團的烯、(2R)-4-戊烯-2-醇偶聯(lián)。將所得手性吡啶基醇中間體、(2R)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇轉化為其對應的對-甲苯磺酸酯，隨后用甲胺處理，導致甲苯磺酸酯的置換作用，同時發(fā)生構型的反轉。通常，利用下述類型的方法W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及鈀催化的芳族鹵化物與烯烴的偶聯(lián)作用。手性側鏈(2R)-4-戊烯-2-醇可以這樣制備，利用A.Kalivretenos，J.K.Stille和L.S.Hegedus，J.Org.Chem.562883(1991)的通用合成方法，在低溫(-25至-10℃)下，在四氫呋喃中，將手性環(huán)氧化物(R)-(+)-環(huán)氧丙烷(商業(yè)上可從Fluka Chemical Company得到)用溴化乙烯基鎂處理，得到(2R)-4-戊烯-2-醇。所得手性醇與3-溴吡啶這樣進行Heck反應，在乙腈-三乙胺(2∶1，v/v)中，使用由1摩爾％乙酸鈀(II)與4摩爾％三-鄰-甲苯膦組成的催化劑。反應是這樣進行的，在密封的玻璃試管內(nèi)將各組分在140C下加熱14小時，生成Heck反應產(chǎn)物(2R)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇。在0℃下，在無水吡啶中，將所得手性吡啶基醇用3摩爾當量對-甲苯磺酰氯處理，得到甲苯磺酸酯中間體。將對-甲苯磺酸酯與82摩爾當量甲胺的40％水溶液一起加熱，后者含有少量乙醇作為助溶劑，得到(2S)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺。
按相似的方式，對應的芳基取代的烯胺對映體、例如(2R)-(4E)-N-甲基-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-胺可以通過3-溴吡啶與(2S)-4-戊烯-2-醇的Heck偶聯(lián)作用加以合成。將所得中間體(2S)-(4E)-5-(3-吡啶基)-4-戊烯-2-醇轉化為它的對-甲苯磺酸酯，再進行甲胺的置換作用。手性醇(2S)-4-戊烯-2-醇是利用類似于如A.Kalivretenos，J.K.Stille和L.S.Hegedus，J.Org.Chem.562883(1991)所報道的從(R)-(+)-環(huán)氧丙烷制備(2R)-4-戊烯-2-醇所述方法從(S)-(-)-環(huán)氧丙烷(商業(yè)上可從Fluka Chemical Company得到)制備的。
在制備本發(fā)明化合物、例如(3E)-N-甲基-4-[3-(6-氨基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺的另一種方法中，使3-鹵代吡啶、例如2-氨基-5-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)與具有被保護的胺官能團的烯烴、例如N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺進行鈀催化的偶聯(lián)反應。將所得Heck反應產(chǎn)物與含水酸一起加熱，可以除去其中的苯甲?；Ｗo基團，得到(3E)-N-甲基-4-[3-(6-氨基吡啶)基]-3-丁烯-1-胺。所需烯烴N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺可以這樣制備，在碳酸鉀的存在下，使4-溴-1-丁烯與過量的冷凝甲胺在N，N-二甲基甲酰胺中反應，得到N-甲基-3-丁烯-1-胺。在含有三乙胺的二氯甲烷中，將后者化合物用苯甲酰氯處理，得到烯屬側鏈N-甲基-N-(3-丁烯-1-基)苯甲酰胺。
本發(fā)明的化合物可以含有氮雜環(huán)官能團，例如吡咯烷或奎寧環(huán)。這類化合物的合成方法可以各不相同。在一種方法中，可以利用Heck反應使乙烯基取代的或烯丙基取代的氮雜環(huán)與3-鹵代吡啶偶聯(lián)。例如，可以在下述條件下使N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷與3-溴吡啶(Aldrich Chemical Company)偶聯(lián)W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及鈀催化作用。使用三氟乙酸除去保護基團，將得到2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]吡咯烷。所需N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷可以從商業(yè)上可得到的2-吡咯烷甲醇(Aldrich Chemical Company)制備。將2-吡咯烷甲醇用二碳酸二叔丁酯處理，胺被保護為它的叔丁氧羰基衍生物。隨后與對-甲苯磺酰氯的吡啶溶液反應，然后與碘化鈉的丙酮溶液反應，得到2-(碘甲基)-N-(叔丁氧羰基)吡咯烷。在碘化亞銅的存在下，這種化合物可以與溴化乙烯基鎂偶聯(lián)，得到N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷。使用對映體純的2-吡咯烷甲醇(R和S異構體都可從Aldrich ChemicalCompany得到)制備N-(叔丁氧羰基)-2-烯丙基吡咯烷的每種對映體。隨后如上所述反應，制備2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]吡咯烷的每種對映體。利用類似于M.A.Abreo等，J.Med.Chem.39817-825(1996)所述方法，可以將仲氨基化合物用含水甲醛和氰基硼氫化鈉N-甲基化，得到2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]-1-甲基吡咯烷的每種對映體。
類似地，2-烯丙基奎寧環(huán)與3-溴吡啶可以在Heck條件下偶聯(lián)，得到2-[3-(3-吡啶基)-(2E)-丙烯-1-基]奎寧環(huán)。所需2-烯丙基奎寧環(huán)可以通過烷基化作用和脫氧作用從3-奎寧環(huán)酮(Aldrich ChemicalCompany)制備。因而，3-奎寧環(huán)酮可以用異丙胺和分子篩轉化為它的異丙基亞胺。將亞胺用二異丙氨基化鋰和烯丙基溴處理，然后水解，得到2-烯丙基-3-奎寧環(huán)酮。使酮轉化為它的對-甲苯磺酰腙，再用硼氫化鈉還原，經(jīng)過如此脫氧作用得到2-烯丙基奎寧環(huán)。
本發(fā)明的化合物可以含有吡嗪或噠嗪環(huán)。利用M.Hasegawa等(歐洲專利申請561409 A2 921202)所報道的方法，2-甲基吡嗪或3-甲基噠嗪(二者都可從Aldrich Chemical Company得到)可以與N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丁醛縮合，分別得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(2-吡嗪基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(3-噠嗪基)-4-戊烯-2-胺。用三氟乙酸除去叔丁氧羰基，將分別生成(4E)-N-甲基-5-(2-吡嗪基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(3-噠嗪基)-4-戊烯-2-胺。利用M.Adamczyk和Y.Y.Chen在PCT國際申請WO 9212122中所述技術，所需N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基丁醛可以從對應的醇制備。先后(利用R.F.Borch在Org.Syn.52，124(1974)中所報道的化學，用甲胺和氰基硼氫化鈉)進行還原性胺化作用和二碳酸二叔丁酯的保護作用，可以從商業(yè)上可得到的4-羥基-2-丁酮(Lancaster Synthesis，Inc.)制備醇、即N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-3-氨基-1-丁醇。
制備某些本發(fā)明化合物的方式可以各不相同。例如，具有某些稠合雜環(huán)的化合物可以通過Heck反應制備。這類化合物可以這樣合成，使溴代雜環(huán)化合物、例如6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶與前面提到的烯胺側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺進行鈀催化的偶聯(lián)作用。通常，利用下述類型的方法進行該偶聯(lián)反應W.C.Frank等，J.Org.Chem.432947(1978)和N.J.Malek等，J.Org.Chem.475395(1982)，涉及鈀催化的烯烴與芳族鹵化物的偶聯(lián)作用。所得叔丁氧羰基保護的(Boc-保護的)中間體可以受到強酸的處理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代唑并吡啶、即6-溴-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以這樣制備，按照P.K.Dubey等，Indian J.Chem.16B(6)531-533(1978)所述方法，將2，3-二氨基-5-溴吡啶與乙酸在多磷酸中加熱，收率82％。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以這樣制備，按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)3679-3686(1997)所述技術，將2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(商業(yè)上可從Aldrich Chemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.得到)與氯化錫(II)二水合物在沸騰的乙醇中加熱，收率97％。
在另一種實例中，利用Heck反應，可以使溴代稠合雜環(huán)、例如6-溴-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b]吡啶與前面提到的烯胺側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶聯(lián)。所得Boc-保護的中間體可以用強酸、例如三氟乙酸去保護，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物6-溴-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-b]吡啶可以這樣從5-溴-2，3-二羥基吡啶合成，后者也已知為5-溴-3-羥基-2(1H)-吡啶酮按照F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b1729-1736(1979)的方法，在碳酸鉀和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使用溴氯甲烷進行亞甲基化方法。利用F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b1729-1736(1979)的所述方法，可以從糠醛(2-糠醛，商業(yè)上可從AldrichChemical Company和Lancaster Synthesis，Inc.得到)制備5-溴-2，3-二羥基吡啶。作為替代選擇，可以按照D.Rose和N.Maak的EP 0081745所述技術制備5-溴-2，3-二羥基吡啶。
在具有稠合雜環(huán)的化合物的另一種實例中，利用Heck反應可以使溴代化合物7-溴-2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-b]吡啶(已知也稱7-溴-5-氮雜-4-氧雜苯并二氫吡喃)與前面提到的烯胺側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺縮合。所得Boc-保護的化合物可以用強酸去保護，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[7-(2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物7-溴-2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-b]吡啶可以這樣制備，按照F.Dallacker等，Z.Naturforsch.34b1729-1736(1979)的方法，在N，N-二甲基甲酰胺中將5-溴-2，3-二羥基吡啶用1，2-二溴乙烷和碳酸鉀處理。5-溴-2，3-二羥基吡啶可以如上所述從糠醛制備。
本發(fā)明的其他多環(huán)芳族化合物可以通過Heck反應制備。因而，某些化合物可以這樣合成，溴代稠合雜環(huán)、例如6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇與前面提到的烯胺側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺進行鈀催化的偶聯(lián)作用。Heck反應所得Boc-保護的中間體可以受到強酸的處理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(2-硫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇可以這樣制備，按照Y.M.Yutilov，Khim.Geterotsikl Doedin.6799-804(1988)所述方法，在230-260℃下將6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶用硫處理。6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以從Sigma-Aldrich Chemical Company得到。作為替代選擇，6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以這樣制備，利用類似于P.K.Dubey等，Indian J.Chem.16B(6)531-533(1978)所述方法，在多磷酸中將2，3-二氨基-5-溴吡啶用甲酸處理。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以這樣制備，按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)3679-3686(1997)所述技術，將2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶(商業(yè)上可從Aldrich Chemical Company和LancasterSynthesis，Inc.得到)與氯化錫(II)二水合物在沸騰的乙醇中加熱，收率97％。作為替代選擇，6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇可以這樣制備，利用類似于T.C.Kuhler等，J.Med.Chem.38(25)4906-4916(1995)所述方法，將2，3-二氨基-5-溴吡啶與K+-SCSOEt在含水乙醇中加熱。2，3-二氨基-5-溴吡啶可以如上所述從2-氨基-5-溴-3-硝基吡啶制備。
在相關的實例中，6-溴-2-苯甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以經(jīng)由Heck反應與前面提到的烯胺側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶聯(lián)。所得Boc-保護的中間體可以受到強酸的處理，例如三氟乙酸，生成(4E)-N-甲基-5-[6-(2-苯甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需溴代化合物6-溴-2-苯甲硫基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶可以這樣制備，在碳酸鉀和N，N-二甲基甲酰胺的存在下，將前述6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇用芐基溴烷基化。
在另一種實例中，6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶當先后與N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺進行鈀催化的偶聯(lián)作用和用三氟乙酸去保護時，得到(4E)-N-甲基-5-(6-噁唑并[4，5-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶可以這樣制備，從2-氨基-5-溴-3-吡啶醇開始，利用類似于M-C.Viaud等，Heterocycles 412799-2809(1995)的方法，與甲酸或原甲酸三烷基酯縮合。使用其他羧酸生成2-取代的-6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶，它們也是Heck反應的反應物。2-氨基-5-溴-3-吡啶醇的合成始于糠胺(Aldrich ChemicalCompany)。因而，利用V.Koch等，Synthesis，499(1990)所述方法，可以氯化5-溴-3-吡啶醇(按照美國專利No.4,192,946從糠胺制備)，得到2-氯-5-溴-3-吡啶醇，后者繼而可以通過氨的處理轉化為2-氨基-5-溴-3-吡啶醇。
5-溴噁唑并[5，4-b]吡啶是前述6-溴噁唑并[4，5-b]吡啶的環(huán)稠合取向的異構體，也可以用在Heck反應中與N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶聯(lián)。隨后除去叔丁氧羰基保護基團，得到(4E)-N-甲基-5-(5-噁唑并[5，4-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需5-溴噁唑并[5，4-b]吡啶是這樣合成的，從3-氨基-5-溴-2-吡啶醇(3-氨基-5-溴-2-吡啶酮)開始，如上所述與甲酸(或其衍生物)縮合。3-氨基-5-溴-2-吡啶醇可以通過商業(yè)上可得到的3-硝基-2-吡啶醇(AldrichChemical Company)的溴化作用(利用T.Batkowski，Rocz.Chem.41729-741(1967)所述技術)和隨后的氯化錫(II)還原作用(按照S.X.Cai等，J.Med.Chem.40(22)3679-3686(1997)所述方法)加以制備。
本發(fā)明的其他多環(huán)芳族化合物可以通過Heck反應制備。因而，5-溴呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶都可以與前述烯胺側鏈N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺經(jīng)歷鈀催化的偶聯(lián)作用，分別得到(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-5-(5-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。隨后用三氟乙酸除去叔丁氧羰基，將得到(4E)-N-甲基-5-(5-呋喃并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-(5-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)-4-戊烯-2-胺。所需5-溴呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶可以這樣制備，分別從2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶開始，利用E.C.Taylor等，Tetrahedron 435145-5158(1987)所述化學，進行溴化作用(溴和碳酸氫鈉，甲醇)和脫氫作用(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)。2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶繼而是這樣制備的，從2-氯嘧啶(Aldrich Chemical Company)開始，如A.E.Frissen等，Tetrahedron 45803-812(1989)所述，(與3-丁炔-1-醇的鈉鹽或者與4-氨基-1-丁炔)進行氯化物的親核置換，隨后進行分子內(nèi)Diels-Alder反應。利用相似的化學，2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶也是從3-甲硫基-1，2，4-三氮烯制備的(E.C.Taylor等，Tetrahedron 435145-5158(1987))，后者繼而是從乙二醛和S-甲硫基氨基脲制備的(W.Paudler等，J.Heterocyclic Chem.7767-771(1970))。
溴化的二氫呋喃并吡啶、二氫吡咯并吡啶與二氫吡喃并吡啶也是鈀催化的偶聯(lián)作用的反應物。例如，5-溴-2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶和5-溴-2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶(從2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶和2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶的溴化作用制備，如上所述)可以在Heck方法中與前面提到的烯胺側鏈偶聯(lián)。隨后的去保護作用得到對應的(4E)-N-甲基-5-[5-(2，3-二氫呋喃并[2，3-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺和(4E)-N-甲基-5-[5-(2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。6-溴-2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶(在與[2，3-b]系統(tǒng)稠合的環(huán)上是異構的)的相似處理將得到(4E)-N-甲基-5-[6-(2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需6-溴-2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶可以這樣制備，從5-溴-2-甲基-3-吡啶醇開始，先后用兩當量二異丙氨基化鋰(生成2-亞甲基，3-氧基二陰離子)和-當量二溴甲烷處理。作為替代選擇，利用類似于M.U.Koller等，Synth.Commun.252963-74(1995)所述化學，可以將甲硅烷基保護的吡啶醇(5-溴-2-甲基-3-三甲代甲硅烷氧基吡啶)先后用一當量二異丙氨基化鋰和烷基或芳基醛處理，生成2-[2-(1-烷基-或1-芳基-1-羥基)乙基]-5-溴-3-(三甲代甲硅烷氧基)吡啶。這類原料可以通過本領域技術人員已知的方法(例如酸催化的環(huán)化作用或Williamson合成)轉化為對應的環(huán)醚(2-烷基-或2-芳基-6-溴-2，3-二氫呋喃并[3，2-b]吡啶)。在相似的化學中，使用環(huán)氧化物(代替醛)與吡啶甲基陰碳離子反應，生成2-烷基-與2-芳基-7-溴-2，3-二氫吡喃并[3，2-b]吡啶。這些2-取代的、溴化的二氫呋喃并-與二氫吡喃并-吡啶也是Heck反應的反應物。例如，6-溴-2，3-二氫-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶可以在鈀催化的過程中與N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊烯-2-胺偶聯(lián)，將偶聯(lián)產(chǎn)物用三氟乙酸處理(除去叔丁氧羰基)，得到(4E)-N-甲基-5-[6-(2，3-二氫-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
溴化二氫呋喃并-與二氫吡喃并-吡啶的合成所需要的5-溴-2-甲基-3-吡啶醇是通過商業(yè)上可得到的原料的標準轉化作用加以制備的。因而，通過先后用亞硫酰氯、溴和氨處理(C.V.Greco等，J.Heterocyclic Chem.7761-766(1970)所述方法)，2-甲基煙酸(Aldrich Chemical Company)可以轉化為5-溴-2-甲基煙酰胺。5-溴-2-甲基煙酰胺與次氯酸鹽的Hofmann重排作用將得到3-氨基-5-溴-2-甲基吡啶，后者通過與亞硝酸鈉在含水硫酸中的重氮化作用可以轉化為5-溴-2-甲基-3-吡啶醇。作為替代選擇，將丙氨酸乙酯(Aldrich Chemical Company)轉化(使用甲酸乙酯)為它的N-甲?；苌?，然后使用五氧化磷轉化為5-乙氧基-4-甲基噁唑(N.Takeo等，日本專利No.45,012,732)。5-乙氧基-4-甲基噁唑與丙烯腈的Diels-Alder反應得到5-羥基-6-甲基煙腈(T.Yoshikawa等，Chem.Pharm.Bull.13873(1965))，后者通過水合作用(腈酰胺)和Hofmann重排作用轉化為5-氨基-2-甲基-3-吡啶醇(Y.Morisawa等，Agr.Biol.Chem.391275-1281(1975))。然后在溴化亞銅的存在下，5-氨基-2-甲基-3-吡啶醇可以通過重氮化作用轉化為所需的5-溴-2-甲基-3-吡啶醇。
作為替代選擇，本發(fā)明的芳基取代的烯胺化合物可以通過N-保護的氨基醛、例如4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛與芳基鋰的偶聯(lián)作用加以制備。所需的醛可以按照Otsuka等，J.Am Chem.Soc.112838-845(1990)所述方法制備，從商業(yè)上可得到的1，5-二甲基-2-吡咯烷酮(Aldrich Chemical Company)開始。因而，加熱1，5-二甲基-2-吡咯烷酮與6N鹽酸，生成4-(甲氨基)戊酸，后者容易酯化為4-(甲氨基)戊酸乙酯。可以將后者化合物用一當量二碳酸二叔丁酯處理，得到4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊酸乙酯，然后用DIBAL-H還原，得到4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛。這種醛與芳基鋰的反應生成醇，隨后通過醇向烷基鹵的轉化作用(例如用四氯化碳和三苯膦)和隨后的脫鹵化氫作用(用1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)，可以轉化為N-保護的烯胺。用三氟乙酸除去叔丁氧羰基保護基團，得到所需的(E)-5-芳基-4-戊烯-2-胺。因而，3-鋰-5-異丙氧基吡啶(從3-溴-5-異丙氧基吡啶和正-丁基鋰制備)可以與4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛縮合，得到1-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-戊醇，隨后可以轉化為(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
1，5-二甲基-2-吡咯烷酮的R與S對映體可以從商業(yè)上可得到的(R)-與(S)-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮(Aldrich Chemical Company)制備。因而，對映體純的羥甲基吡咯烷酮與四溴化碳和三苯膦在乙腈中的反應得到對應的5-(溴甲基)-2-吡咯烷酮(Pfaltz等，Helv.Chim.Acta 79961(1996))，后者被氫化三-正-丁基錫在甲苯中還原為5-甲基吡咯烷酮(Otsuka等，J.Amer.Chem.Soc.112838(1990))。隨后使用氫化鈉和甲基碘在四氫呋喃中進行甲基化作用，得到對映體純的1，5-二甲基-2-吡咯烷酮。
合成對映體純的4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛的方法可以各不相同。利用類似于Schessinger等，Tetrahedron Lett.282083-2086(1987)所報道的方法，N-甲基-L-丙氨酸或N-甲基-D-丙氨酸(可從Sigma得到)可以先后與氫化鋁鋰(得到對應的N-甲氨基丙醇)、二碳酸二叔丁酯(保護氨基)和對-甲苯磺酰氯(酯化醇)反應。所得(S)-或(R)-1-對-甲苯磺酰氧基-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-2-丙胺可以用于烷基化乙炔化鋰，得到對應的(S)-或(R)-N-甲基-N-(叔丁氧羰基)-4-戊炔-2-胺。這些繼而可以通過H.C.Brown等，J.Amer.Chem.Soc.975249(1975)所述方法硼氫化和氧化，得到(S)-或(R)-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛。
稠合雜環(huán)也可以被鋰化和與4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛縮合。例如，可以將6-氯-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶先后用正-丁基鋰和4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]戊醛處理，得到1-[6-(2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-[N-甲基-N-(叔丁氧羰基)氨基]-1-戊醇。醇向烷基鹵的轉化作用和隨后的脫鹵化氫作用和去保護作用得到(4E)-N-甲基-5-[6-(2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。所需6-氯-2-苯基呋喃并[3，2-b]吡啶可以利用類似于A.Arcadi等，Synthesis，749(1986)所述方法制備，其中在乙酸鈀(II)和碘化亞銅的存在下使5-氯-2-碘-3-吡啶醇與苯乙炔反應。繼而，利用V.Koch等，Synthesis，497(1990)所述方法，5-氯-2-碘-3-吡啶醇可以通過商業(yè)上可得到的5-氯-3-吡啶醇(Aldrich Chemical Company)的碘化作用加以制備。
本發(fā)明的組合物是具有從2，3-二?；剖嵫苌年庪x子的、芳基取代的銨鹽組合物。這種類型的酸具有下列通式，其中R”’和R””是烷基(優(yōu)選低級烷基)、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基(同上文所定義的那些術語)。 2，3-二酰基酒石酸類型的酸在碳2和3上存在立體異構體。因而，對于其中R”’和R””相同的情況，存在DL對(對映體對)和內(nèi)消旋化合物。D異構體具有S，S絕對構型，L異構體具有R，R絕對構型。內(nèi)消旋化合物具有R，S絕對構型。對于其中R”’和R””彼此不同的情況，存在兩種對映體對，即R，R/S，S對和R，S/S，R對。本發(fā)明涉及任意這些立體異構酸結合芳基取代的胺在鹽制備中的用途。在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方式中，R”’和R””各自是苯基，使用該酸的D或L異構體，但是最優(yōu)選的是R”’和R””各自是對-甲苯基，使用該酸的D或L異構體。
構成本發(fā)明的鹽的化學計量學可以各不相同。典型的是酸(2，3-二酰基酒石酸型)與堿(芳基取代的胺型)的摩爾比是1∶2或1∶1，但是其他比例(例如3∶2和2∶1)也是可能的。優(yōu)選的是酸與堿的摩爾比是1∶2。根據(jù)生成本發(fā)明的鹽的方式，這些鹽可以具有晶體結構，該結構可以結合有存在于成鹽期間的溶劑。因而，本發(fā)明的鹽可以以水合物和其他溶劑化物的形式存在，溶劑相對于芳基取代的胺的化學計量各不相同。
大量?；剖峥梢耘c芳基取代的胺結合生成本發(fā)明的鹽化合物。這些?；剖崾巧虡I(yè)上可得到的(例如來自Aldrich的二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸、二新戊酰-L-酒石酸和二新戊酰-D-酒石酸)或者可以按照Furuta等，Org.Syn Coll.Vol.VII，722-727(1990)所述方法容易地合成。因而，?；剖岬闹苽溟_始于D-或L-酒石酸與苯甲醇的酯化作用，得到D-或L-酒石酸二芐基酯。將酒石酸二芐基酯用兩當量有機酰氯處理，得到對應的2，3-二酰基酒石酸二芐基酯。隨后使用氫和披鈀碳進行二芐基酯的氫解作用，生成2，3-二酰基酒石酸，其中兩個?；窍嗤摹⒕剖岫S基酯用一當量酰氯處理，氫解作用后得到2-酰基酒石酸。作為替代選擇，將酒石酸二芐基酯依次用一當量兩種不同的酰氯各自處理，得到不對稱的2，3-二?；剖岫S基酯，氫解作用后得到不對稱的2，3-二?；剖帷＿@些方法可以采用D-、L-或內(nèi)消旋-酒石酸作為原料。
提供本發(fā)明化合物的方法可以各不相同。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽形式的制備涉及(i)將適度純的化合物的乙醇溶液加入到二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸(0.5-1當量)的乙醇溶液中，在回流下加熱，生成沉淀，(ii)加熱和/或加入水和乙醇(水不超過10％)，溶解沉淀，(iii)如果必要的話，冷卻所得溶液，導致鹽的沉淀，和(iv)過濾和收集鹽。所采用的化學計量、溶劑混合物、溶質(zhì)濃度和溫度可以各不相同。在本發(fā)明中用于成鹽的?；剖岚ǘ郊柞?L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸、二新戊酰-L-酒石酸和二新戊酰-D-酒石酸，它們是商業(yè)上可得到的(Aldrich Chemical Company)，或者二-鄰-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-間-溴苯甲酰-D-酒石酸和二-間-溴苯甲酰-L-酒石酸，它們?nèi)菀讖木剖岫S基酯和兩當量適當?shù)孽Ｂ群铣桑缓蠼?jīng)過氫化作用除去芐基保護基團。作為替代選擇，可以采用如Barriere等的美國專利No.5,326,782所述酒石酸二-叔-丁基乙酰酯、酒石酸二-丁酰酯和酒石酸二-異-戊酰酯作為抗衡離子。另見美國專利White等的5,962,737和4,803,207和Wong等的4,528,290。
本發(fā)明涉及為易患疾病或障礙的受治療者提供疾病或障礙預防和為受治療者提供治療的方法。例如，該方法包含對患者給以一定量的化合物，有效提供一定程度的CNS障礙進展的預防(也就是提供保護作用)、CNS障礙癥狀的改善和CNS障礙復發(fā)的改善。該方法涉及給以有效量的選自上述通式的化合物。本發(fā)明涉及混有選自上述通式的化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的前體藥物衍生物。這些化合物通常不是旋光活性的。不過，某些化合物可以具有使那些化合物具有旋光活性的特征的取代基。可以采用旋光活性化合物的外消旋混合物或對映體。
從芳基取代的胺和2，3-二?；剖嵫苌谋景l(fā)明的鹽具有許多優(yōu)于從芳基取代的胺和其他酸衍生的其他鹽的優(yōu)點，其他酸例如富馬酸或半乳糖二酸。一般而言，芳基取代的胺的2，3-二?；剖猁}是水溶性物質(zhì)，在本質(zhì)上比其他鹽更趨于高結晶性和低吸濕性。例如，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽是水溶性的、高結晶性的、非多晶型的，吸濕性低于從半乳糖二酸(粘酸)衍生的對應的鹽。例如，在40℃和70％相對濕度下被(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的半乳糖二酸鹽吸收的水量是11.8％，而在室溫和90％相對濕度下被對應的半-(二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽)吸收的水量是3.2％。照此，(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽是自由流動的結晶性粉末；這樣一種性質(zhì)肯定有利于藥物制劑的開發(fā)和藥物的制造。如果必要的話，可以將這種鹽研磨成可為藥物加工接受的粒徑范圍。(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽具有高熔點，是物理與化學穩(wěn)定的和非反應性的。該鹽適用于多種可被選擇用于固體口服劑型制造的賦形劑。對那些賦形劑、例如多糖衍生物來說尤其如此，它們是藥學上所定義的水合物，對具有僅松散結合的表面水的那些來說也是如此。舉例來說，從某些芳基取代的胺、例如E-間煙堿和富馬酸衍生的鹽有在鹽內(nèi)生成雜質(zhì)的傾向。例如，E-間煙堿中的仲胺與富馬酸中的烯烴的Michael加成反應產(chǎn)生了雜質(zhì)。這些雜質(zhì)降低鹽的化學純度，對鹽在長期貯存后的化學完整性有不利影響。上述鹽的酸組分——二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸已經(jīng)在大量場合用作生成高光學純度鹽的非外消旋胺的拆分劑。在上述非外消旋胺(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺的情況下，對應的二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽的生成將增加光學純度。光學純度增加將能夠生成更純的煙堿激動劑，所以增加對某些煙堿受體的結合親合性。
本發(fā)明的化合物可用于治療其他類型煙堿化合物已被提出作為治療劑的那些類型疾病和障礙。例如參見Williams等，DN&P 7(4)205-227(1994)；Arneric等，CNS Drug Rev.1(1)1-26(1995)；Arneric等，Exp.Opin.Invest.Drugs 5(1)79-100(1996)；Bencherif等，JPET 2791413(1996)；Lippiello等，JPET 2791422(1996)；Damaj等，Neuroscience(1997)；Holladay等，J.Med.Chem.40(28)4169-4194(1997)；Bannon等，Science 27977-80(1998)；PCT WO 94/08992；PCT WO 96/31475；美國專利Bencherif等的5,583,140，Dull等的5,597,919，Smith等的5,604,231，其公開內(nèi)容全部引用在此作為參考。本發(fā)明的化合物可以用作止痛劑，治療潰瘍性結腸炎，治療各種神經(jīng)變性疾病，和治療驚厥，例如癲癇的全身發(fā)作?？梢园凑毡景l(fā)明治療的CNS障礙包括早老性癡呆(早期發(fā)作的阿爾茨海默氏病)、老年性癡呆(阿爾茨海默氏類型的癡呆)、HIV-癡呆、多發(fā)性腦梗塞、帕金森氏綜合征(包括帕金森氏病)、皮克氏病、杭廷頓氏舞蹈病、遲發(fā)性運動障礙、運動過度、躁狂、注意渙散多動癥、焦慮、抑郁、輕微的認知損傷、誦讀困難、精神分裂癥和圖雷特氏綜合征。本發(fā)明的化合物還可以用于治療梅毒和克-雅氏病等疾病。這些化合物是利用已知技術給藥的。本發(fā)明的組合物還可以以制劑組合物的形式給藥，其中混有其他成分，例如可用于配制診斷組合物的那些類型成分。所采用的診斷組合物參見美國專利Elmalch等的5,853,696和London等的5,969,144。本發(fā)明的鹽在治療應用中是有用的。例如參見Berge等，J.Pharm.Sci.，661-19(1977)和Anderson等，The Practice MedicinalChemistry，Ch.34739-754(1996)。
組合物可以以前體藥物的形式給藥?！扒绑w藥物”表示體內(nèi)快速轉化得到母體肽化合物的化合物，例如血液中的水解作用?！八帉W上可接受的前體藥物”表示在合理的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適合患者藥用的化合物，沒有不該有的毒性、刺激作用、變態(tài)反應等，對預期用途來說是有效的，可能的話包括本發(fā)明肽化合物的藥學上可接受的酯以及兩性離子形式。根據(jù)本發(fā)明的藥學上可接受的前體藥物描述在T.Higuchi和V.Stella，《作為新的遞送系統(tǒng)的前藥》(Pro-drugsas Novel Delivery Systems)，Vol.14，A.C.S.SymposiumSeries和Edward B.Roche，ed.，《藥物設計中的生物可逆載體》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美國藥學會和Pergamon出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987，二者引用在此作為參考。
藥物組合物還可以包括各種其他組分作為添加劑或助劑。在有關環(huán)境中采用的示范性藥學上可接受的組分或助劑包括抗氧化劑、自由基清除劑、肽、生長因子、抗生素、抑菌劑、免疫抑制劑、抗凝劑、緩沖劑、抗炎劑、退熱劑、定時釋放粘合劑、麻醉劑、類固醇和皮質(zhì)類固醇。這類組分能夠提供額外的治療效果，影響藥物組合物的治療作用，或者防止任何潛在的由藥物組合物給藥所導致的副作用。在某些環(huán)境中，本發(fā)明的化合物僅被用作藥物組合物的一部分，此外還有其他預防或治療特定障礙的化合物。
組合物給藥的方式可以各不相同?；衔锏慕o藥方式可以是吸入(例如鼻用氣霧劑或利用Brooks等的美國專利No.4,922,901所述類型釋放裝置的氣霧劑劑型，其公開內(nèi)容全部引用在此作為參考)、局部(例如洗劑劑型)、口服(例如在溶劑、例如水性或非水性液體或者在固體載體中的液體劑型)、靜脈內(nèi)(例如葡萄糖或鹽水溶液)、輸注或注射(例如在藥學上可接受的液體或液體混合物中的懸液或乳劑)、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)、或透皮(例如利用透皮貼劑)。盡管以批量活性化學品的形式給以組合物是可能的，不過優(yōu)選的是以藥物組合物或制劑的形式呈遞每種化合物，以便高效和有效給藥。用于給以這類化合物的示范性方法對技術人員來說將是顯而易見的。例如，組合物可以以片劑、硬膠囊劑或定時釋放膠囊劑的劑型給藥。作為另一種實例，化合物可以利用可從Novartis and Alza Corporation得到的貼劑技術類型透皮釋放。本發(fā)明藥物組合物的給藥可以是間歇的、或者按漸增的、連續(xù)的、恒定的或受控制的比率對溫血動物給藥(例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、貓、兔、狗、豬、?；蚝?；但是有利的是優(yōu)選對人給藥。另外，藥物制劑給藥的日期和每天給藥次數(shù)可以各不相同。給藥優(yōu)選地是這樣的，使藥物制劑的活性成分與受治療者體內(nèi)發(fā)揮CNS功能的受體部位發(fā)生相互作用。具體而言，在治療CNS障礙時，給藥優(yōu)選地是這樣的，以優(yōu)化對那些對CNS功能具有作用的有關受體亞型的作用，同時最小化對肌肉型受體亞型的作用。其他用于給以本發(fā)明組合物的適當方法描述在Smith等的美國專利No.5,604,231中。
化合物的適當劑量是有效預防患者所患有的障礙的癥狀發(fā)生或者治療該障礙的一些癥狀的量?！坝行Я俊?、“治療量”或“有效劑量”表示足以引起所需藥理或治療作用、從而導致障礙的有效預防或治療的量。因而，在治療CNS障礙時，化合物的有效量是足以穿過受治療者的血腦屏障、與受治療者腦中有關受體部位結合、和激活有關煙堿受體亞型(例如提供神經(jīng)遞質(zhì)的分泌、從而導致障礙的有效預防或治療)的量。障礙的預防表現(xiàn)為延緩障礙癥狀的發(fā)作。障礙的治療表現(xiàn)為與障礙有關的癥狀減少或障礙癥狀的復發(fā)改善。
有效劑量可以因各種因素而異，例如患者的條件、障礙癥狀的嚴重性和藥物組合物的給藥方式。對于人類患者，典型化合物的有效劑量一般要求給以化合物的量足以激活有關受體進行神經(jīng)遞質(zhì)(例如多巴胺)釋放，但是該量應當不足以誘導對骨骼肌和神經(jīng)節(jié)的作用至任意顯著的程度?；衔锏挠行┝慨斎粚⒁蚧颊叨?，但是一般包括始于發(fā)生CNS作用或其他所需治療作用的量，但是低于觀察到肌肉作用的量。
通常，化合物的有效劑量一般要求給以化合物的量小于5mg/kg患者體重。常常，本發(fā)明化合物的給藥量小于約1mg/kg患者體重，通常小于約100μg/kg患者體重，但是經(jīng)常在約10μg至小于100μg/kg患者體重之間。對于在低濃度下不誘導對肌肉型煙堿受體的作用的本發(fā)明化合物，有效劑量小于5mg/kg患者體重；這類化合物的給藥量常常從50μg至小于5mg/kg患者體重。上述有效劑量通常代表單劑的給藥量，或者在24小時內(nèi)的一次或多次給藥量。
對于人類患者，典型化合物的有效劑量一般要求給以化合物的量是至少約1、常常至少約10、經(jīng)常至少約25μg/24hr/患者。對于人類患者，典型化合物的有效劑量要求給以化合物的量一般不超過約500、常常不超過約400、經(jīng)常不超過約300μg/24hr/患者。另外，有效劑量的給藥是這樣的，使化合物在患者血漿內(nèi)的濃度在正常情況下不超過500ng/ml，經(jīng)常不超過100ng/ml。
可用于本發(fā)明方法的化合物具有穿過患者血腦屏障的能力。照此，這類化合物具有進入患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力。可用于實施本發(fā)明的典型化合物的logP值一般大于約-0.5，常常大于約0，經(jīng)常大于約0.5。這類典型化合物的logP值一般小于約3，常常小于約2，經(jīng)常小于約1。logP值提供化合物穿過擴散屏障、例如生物膜的能力的量度。參見Hansch等，J.Med.Chem.111(1968)。
可用于本發(fā)明方法的化合物具有與患者腦的煙堿多巴胺能受體結合、在多數(shù)環(huán)境中導致其活化的能力。照此，這類化合物具有表現(xiàn)煙堿藥理學、確切地充當煙堿激動劑的能力?？捎糜趯嵤┍景l(fā)明的典型化合物的受體結合常數(shù)一般超過約0.1nM，常常超過約1nM，經(jīng)常超過約10nM。某些化合物的受體結合常數(shù)小于約100μM，常常小于約10μM，經(jīng)常小于約5μM；優(yōu)選的化合物一般小于約1μM，常常小于約100nM，經(jīng)常小于約50nM。盡管不是優(yōu)選的，不過某些化合物具有小于10μM、進而小于100μM的受體結合常數(shù)。受體結合常數(shù)提供化合物與患者某些腦細胞的半數(shù)有關受體部位結合的能力的量度。參見Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)。
可用于本發(fā)明方法的化合物具有通過有效激活神經(jīng)末梢制備物(即突觸體)分泌神經(jīng)遞質(zhì)而證明煙堿功能的能力。照此，這類化合物具有激活有關神經(jīng)元釋放或分泌乙酰膽堿、多巴胺和其他神經(jīng)遞質(zhì)的能力。一般而言，可用于實施本發(fā)明的典型化合物提供多巴胺分泌活化作用的量比肌肉型煙堿受體活化作用所需的量低至少三分之一，通常低至少約10倍，經(jīng)常低至少約100倍，有時低至少約1,000倍。某些本發(fā)明化合物使多巴胺的分泌量可以相當于等摩爾量(S)-(-)-煙堿所引起的效果。
本發(fā)明的化合物當按照本發(fā)明方法采用有效量時，對某些有關煙堿受體是選擇性的，但是在至少大于多巴胺釋放的活化作用所需的濃度下，不會導致與不需要的副作用有關的受體的顯著活化作用。這意味著在比多巴胺釋放的活化作用所需濃度高5倍、優(yōu)選高100倍、更優(yōu)選高1,000倍的濃度下，導致CNS障礙得到預防和/或治療的特定劑量化合物在本質(zhì)上對引起某些肌肉型煙堿受體的活化作用來說是無效的。某些本發(fā)明化合物優(yōu)于負責心血管副作用的神經(jīng)節(jié)型受體的選擇性得到下列證明，這些化合物在大于多巴胺釋放的活化作用所需的濃度下缺乏激活腎上腺嗜鉻組織的煙堿功能的能力。
本發(fā)明的化合物當按照本發(fā)明方法采用有效量時，有效提供CNS障礙進展的一定程度的預防作用、CNS障礙癥狀的改善作用、CNS障礙復發(fā)的一定程度的改善作用。不過，這類有效量的化合物不足以引起任何可感知的副作用，副作用得到涉及骨骼肌的作用增加的證明。照此，某些本發(fā)明化合物的給藥提供一種治療窗口，其中提供了某些CNS障礙的治療，避免了某些副作用。也就是說，有效劑量的本發(fā)明化合物足以提供所需的對CNS的作用，但是不足以(也就是即使在足夠高的水平下也不)提供不需要的副作用。優(yōu)選地，導致CNS障礙得到治療的本發(fā)明化合物的有效給藥發(fā)生于比足以導致某些副作用至任意顯著程度的量低1/5、常常低1/10的給藥之時。
本發(fā)明的藥物組合物可以用于預防或治療某些其他病癥、疾病和障礙。這類疾病和障礙的實例包括炎性腸疾病、急性膽管炎、口瘡性口腔炎、關節(jié)炎(例如類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎)、神經(jīng)變性疾病、感染繼發(fā)的惡病質(zhì)(例如見于AIDS、AIDS相關的復征和瘤形成)、以及PCT WO 98/25619所述那些適應征。本發(fā)明的藥物組合物可以用于改善很多與那些病癥、疾病和障礙有關的癥狀。因而，本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療遺傳疾病與障礙、治療自身免疫障礙(例如狼瘡)、用作抗感染劑(例如用于治療細菌、真菌和病毒感染，以及其他類型毒素的作用，例如膿毒病)、用作抗炎劑(例如用于治療急性膽管炎、口瘡性口腔炎、氣喘和潰瘍性結腸炎)、用作細胞因子釋放抑制劑(例如在惡病質(zhì)、炎癥、神經(jīng)變性疾病、病毒感染和瘤形成的治療中需要如此)。本發(fā)明的化合物還可以在聯(lián)合療法中與現(xiàn)有治療劑組合控制上述類型的疾病和障礙。在這類情形中，給藥優(yōu)選地是這樣的，使藥物制劑的活性成分優(yōu)化對異常細胞因子產(chǎn)生的作用，同時最小化對與肌肉和神經(jīng)節(jié)有關的受體亞型的作用。給藥優(yōu)選地是這樣的，使活性成分與影響或發(fā)生細胞因子產(chǎn)生的區(qū)域發(fā)生相互作用。關于這類病癥或障礙的治療，本發(fā)明的化合物是非常有力的(也就是在非常低的濃度下即可影響細胞因子的產(chǎn)生和/或分泌)，和非常有效的(也就是顯著抑制細胞因子產(chǎn)生和/或分泌至相當高的程度)。
有效劑量最優(yōu)選地是非常低的濃度，此時觀察到發(fā)生最大作用。濃度取決于每體積有關組織中化合物的量，通常提供化合物影響細胞因子產(chǎn)生的程度的量度。通常，這類化合物的有效劑量一般要求給以化合物的量大大小于100μg/kg患者體重，進而小于10μg/kg患者體重。上述有效劑量通常代表單劑的給藥量，或者在24小時內(nèi)的一次或多次給藥量。
關于人類患者，典型化合物的有效劑量一般要求給以化合物的量是至少約1、常常至少約10、經(jīng)常至少約25μg/24hr/患者。關于人類患者，典型化合物的有效劑量要求給以化合物的量一般不超過約1、常常不超過約0.75、常常不超過約0.5、經(jīng)常不超過約0.25mg/24hr/患者。另外，有效劑量的給藥是這樣的，使化合物在患者血漿內(nèi)的濃度在正常情況下不超過500pg/ml，常常不超過300pg/ml，經(jīng)常不超過100pg/ml。當采用這樣一種方式時，本發(fā)明的化合物是劑量依賴性的，照此，當采用低濃度時導致細胞因子產(chǎn)生和/或分泌的抑制作用，但是在更高濃度下不表現(xiàn)那些抑制作用。本發(fā)明的化合物當采用低于引起有關煙堿受體亞型的活化作用至任意顯著程度所需的量時，表現(xiàn)對細胞因子產(chǎn)生和/或分泌的抑制作用。
下列實施例供闡述本發(fā)明，不應被解釋為限制。在這些實施例中，所有份數(shù)和百分率均以重量計，另有注釋除外。
實施例實施例1與有關受體部位結合的測定按照Dull等的美國專利No.5,597,919所述技術測定化合物與有關受體部位的結合。利用Cheng等，Biochem.Pharmacol.223099(1973)的方法，從IC50值計算抑制常數(shù)(Ki值)，以nM表示。結合常數(shù)低說明本發(fā)明化合物對某些CNS煙堿受體表現(xiàn)良好的高結合親合性。
實施例21號樣本是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸鹽)，是如下制備的按照Caldwell等的PCT WO 99/65876所述方法制備(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺。
利用下列方法制備(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸鹽)將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺(0.2466g，1.052mmol)的絕對乙醇(6mL)溶液滴加到攪拌著的二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸(0.4066g，1.052mmol)的絕對乙醇(5mL)溶液中，保持接近回流的狀態(tài)。使所得淺黃色溶液冷卻至環(huán)境溫度，放置15小時。沒有固體沉淀出來。因此，通過旋轉蒸發(fā)濃縮溶液，然后在高真空下干燥。將所得灰白色泡沫溶于異丙醇(3mL)，加熱至接近回流以幫助溶解。冷卻至環(huán)境溫度后，滴加乙醚(3mL)。將所得混合物在5℃下保持16小時。將所得固體過濾，用乙醚洗滌，在40℃下真空干燥，得到0.2383g(53.0％)白色粉末。取0.167g份溶于少量乙酸乙酯，加熱幫助溶解。使所得溶液冷卻至環(huán)境溫度，進一步在5℃下冷卻。將所得固體過濾，用乙酸乙酯洗滌，在40℃下真空干燥，得到0.1393g(回收率83.4％)白色粉末，mp 159-161℃。
1號樣本的Ki為6nM。結合常數(shù)低說明化合物對某些CNS煙堿受體具有良好的結合親合性。
實施例32號樣本是(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽)，是如下制備的(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽)是如下制備的將(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺(0.1272g，0.54mmol)(如上所述制備)的絕對乙醇(3mL)溶液滴加到攪拌著的二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸(0.085g，0.219mmol)的絕對乙醇(3mL)溶液中，保持接近回流的狀態(tài)。使黃色溶液冷卻至環(huán)境溫度達2小時，冷卻至0℃達1小時，過濾收集所得固體。在40℃下真空干燥固體，得到0.1695g(73.0％)白色粉末，mp 197-201℃。
2號樣本的Ki為5nM。結合常數(shù)低說明化合物對某些CNS煙堿受體具有良好的結合親合性。
實施例42號樣本、即(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽)可以按照下列方法制備向(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺(如上所述制備)的叔丁基甲基醚(TBME)溶液(165.5g溶液，含有19.4g(82.8mmol)游離堿)中加入甲醇(50mL)。加熱混合物，蒸餾出TBME和甲醇，同時加入甲醇以保持體積。加入和蒸餾的量各為255mL。冷卻至約40℃，加入二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸(19.2g)，生成沉淀。將混合物稱重，測定甲醇的含量。進一步加入甲醇(33mL)，調(diào)整鹽的濃度至14％ w/w。加熱混合物，直至形成溶液(約68℃)，然后冷卻至結晶點。在減壓下蒸餾出甲醇(137mL)，同時加入等體積的異丙醇。冷卻漿液至0-5℃(歷經(jīng)45分鐘)。將所得產(chǎn)物過濾出來，用冷異丙醇(25mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到(2S)-(4E)-N-甲基-5-[3-(5-異丙氧基吡啶)基]-4-戊烯-2-胺半-(二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸鹽)(32.6g，92.1％)。
實施例53號樣本是(E)-間煙堿(Metanicotine)單-(二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸鹽)，它是如下制備的按照Ruecroft和Woods的美國專利No.5,663,356所述方法從煙堿制備(E)-間煙堿。
(E)-間煙堿單-(二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸鹽)是如下制備的將攪拌著的二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸(0.491g，1.233mmol)的四氫呋喃(THF)(3.7mL)與乙醇(0.8mL)溶液在回流和氮氣氛下加熱，歷經(jīng)3分鐘滴加(E)-間煙堿(0.200g，0.1233mmol)的THF(1mL)溶液。使混合物冷卻至環(huán)境溫度，然后在5℃下貯存48小時。將沉淀過濾，用冷THF-乙醇(9∶1 v/v)洗滌(2 x 1mL)，然后用冷THF洗滌(2 x3mL)，然后在40℃下真空干燥3小時，得到0.642g(94.9％)白色粉末。將該物質(zhì)溶于熱乙醇(5mL)，通過玻璃棉過濾熱溶液，冷卻濾液至環(huán)境溫度，然后在5℃下24小時，進行重結晶。將所得固體過濾，用冷乙醇洗滌(2 x 2mL)，在45℃下真空干燥24小時，得到0.575g(回收率91.0％，總收率85.1％)白色粉末，mp 157.5-159.5℃。
3號樣本的Ki為14nM。結合常數(shù)低說明化合物對某些CNS煙堿受體具有良好的結合親合性。
上面是本發(fā)明的例證，不應被解釋為限制。本發(fā)明是由下列權利要求所定義的，其中包括權利要求的等同方式。
權利要求
1.鹽形式的組合物，該組合物包含E-間煙堿和第二化合物 其中R”’和R””是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
2.權利要求1的組合物，E-間煙堿與第二化合物的摩爾比為1∶1。
3.權利要求1的組合物，所述第二化合物包含選自由二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-新戊酰-L-酒石酸、二-新戊酰-D-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-間-溴苯甲酰-D-酒石酸和二-間-溴苯甲酰-L-酒石酸組成的組的化合物。
4.藥物組合物，包含有效量的鹽形式的組合物，該組合物包含E-間煙堿和第二化合物 其中R”’和R””是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
5.權利要求4的藥物組合物，E-間煙堿與第二化合物的計量摩爾比為1∶1。
6.權利要求4的藥物組合物，所述第二化合物包含選自由二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-新戊酰-L-酒石酸、二-新戊酰-D-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-間-溴苯甲酰-D-酒石酸和二-間-溴苯甲酰-L-酒石酸組成的組的化合物。
7.用于治療以正常神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變?yōu)樘卣鞯恼系K的方法，包含對需要治療的受治療者給以有效量的鹽形式的組合物，該組合物包E-間煙堿和第二化合物 其中R”’和R””是烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基。
8.權利要求7的方法，E-間煙堿與第二化合物的摩爾比為1∶1。
9.權利要求7的方法，所述第二化合物包含選自由二苯甲酰-L-酒石酸、二苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-新戊酰-L-酒石酸、二-新戊酰-D-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲苯甲酰-D-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-對-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-鄰-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-L-酒石酸、二-間-甲氧基苯甲酰-D-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-對-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-D-酒石酸、二-鄰-溴苯甲酰-L-酒石酸、二-間-溴苯甲酰-D-酒石酸和二-間-溴苯甲酰-L-酒石酸組成的組的化合物。
全文摘要
在治療易患或者患有疾病和障礙、例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的患者時，對需要治療的患者給以組合物，該組合物是E－間煙堿的2，3－二?；剖猁}。
文檔編號A61K31/465GK1452486SQ01812810
公開日2003年10月29日 申請日期2001年5月4日 優(yōu)先權日2000年7月14日
發(fā)明者G·M·達爾 申請人:塔加西普特公司