專(zhuān)利名稱(chēng)：齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其制備方法。
齊拉西酮的水溶性很低，因此在制備其注射溶液劑時(shí)必須采用增溶技術(shù)。目前采用的增溶技術(shù)為首先將齊拉西酮制成甲磺酸鹽，再使甲磺酸齊拉西酮與羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基醚-β-環(huán)糊精在水溶液中形成包合物，以此來(lái)提高藥物的水溶性，如中國(guó)專(zhuān)利CN 97194242.0所披露的技術(shù)。
但是，上述技術(shù)仍有不足之處由于齊拉西酮甲磺酸鹽的水溶性仍很低，因此按常規(guī)的水溶液法制備包合物的工藝耗時(shí)漫長(zhǎng)，需在室溫下將齊拉西酮甲磺酸鹽分散在羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基醚-β-環(huán)糊精(HPBCD或SBECD)的水溶液中持續(xù)攪拌4天。
本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明的齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物為一種包括治療有效量的活性成分齊拉西酮及其鹽與包合材料環(huán)糊精衍生物的水溶性包合物，所說(shuō)的包合物不含結(jié)晶水或含有半個(gè)或多個(gè)結(jié)晶水。
所說(shuō)的包合物的最終應(yīng)用形式為水溶液、凍干劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑等。
優(yōu)選的齊拉西酮或其鹽與環(huán)糊精衍生物的摩爾比為0.1～100∶1。
本發(fā)明的齊拉西酮鹽包括甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽等中的一種，上述鹽可以是無(wú)水物，也可以是半水或多水合物。
所說(shuō)的環(huán)糊精衍生物包括各種取代度的α-環(huán)糊精衍生物、β-環(huán)糊精衍生物、γ-環(huán)糊精衍生物，最理想的選擇為羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精中的一種或一種以上。
本發(fā)明的水溶性包合物的制備方法包括如下步驟將齊拉西酮或其鹽投入含環(huán)糊精的有機(jī)溶媒中，加熱回流1～2小時(shí)至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮干有機(jī)溶媒，即得包合物。
所說(shuō)的有機(jī)溶媒包括但不限于乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃等中的一種或一種以上。
本發(fā)明的包合物可用于急性控制和短期治療躁動(dòng)不安的精神病人，其劑量與使用方法與常規(guī)的齊拉西酮或其鹽的方法相同。本發(fā)明的包合物的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，大大縮短了制備包合物的時(shí)間，從4天縮短到2小時(shí)，為一種具有相當(dāng)實(shí)用價(jià)值的包合物和包合技術(shù)。
實(shí)施例2將1克鹽酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例3將1克苯甲磺酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例4將1克乙磺酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例5將1克酒石酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例6將1克蘋(píng)果酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例7將1克萘磺酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例8將1克苯磺酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例9將1克天冬氨酸齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
實(shí)施例10將1克齊拉西酮和數(shù)克羥丙基-β-環(huán)糊精(或數(shù)克磺丁基醚-β-環(huán)糊精)與1000ml無(wú)水乙醇混和，于80℃加熱回流2小時(shí)至藥物全部溶解。減壓濃縮至恒重，得到包合物。
權(quán)利要求
1.一種齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物，其特征在于為一種包括治療有效量的活性成分齊拉西酮及其鹽與包合材料環(huán)糊精衍生物的水溶性包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于，所說(shuō)的包合物不含結(jié)晶水或含有半個(gè)或多個(gè)結(jié)晶水。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的包合物，其特征在于，所說(shuō)的包合物的最終應(yīng)用形式包括但不限于水溶液、凍干劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的包合物，其特征在于，所說(shuō)的包合物的最終應(yīng)用形式包括但不限于水溶液、凍干劑、片劑、膠囊、顆粒劑、膠丸、栓劑或吸入粉劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的包合物，其特征在于，齊拉西酮或其鹽與環(huán)糊精衍生物的摩爾比為0.1～100∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的包合物，其特征在于，齊拉西酮鹽包括齊拉西酮的甲磺酸鹽、鹽酸鹽、苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、酒石酸鹽、萘磺酸鹽、檸檬酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、苯甲磺酸鹽或天冬氨酸鹽中的一種，上述鹽可以是無(wú)水物，也可以是半水或多水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的包合物，其特征在于，環(huán)糊精衍生物包括各種取代度的α-環(huán)糊精衍生物、β-環(huán)糊精衍生物、γ-環(huán)糊精衍生物中的一種或一種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的包合物，其特征在于，環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項(xiàng)所述的包合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將齊拉西酮或其鹽投入含環(huán)糊精及其衍生物的有機(jī)溶媒中，加熱回流1～2小時(shí)至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮干有機(jī)溶媒，即得包合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的包合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的有機(jī)溶媒包括但不限于乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、異丙醇、正丁醇、四氫呋喃中的一種或一種以上。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物及其制備方法。本發(fā)明的齊拉西酮及其鹽的水溶性包合物為一種包括治療有效量的活性成分齊拉西酮及其鹽與包合材料環(huán)糊精衍生物的水溶性包合物。本發(fā)明的水溶性包合物的制備方法包括如下步驟將齊拉西酮或其鹽投入含環(huán)糊精的有機(jī)溶媒中，加熱回流1～2小時(shí)至藥物完全溶解，在加熱條件下真空揮干有機(jī)溶媒，即得包合物。本發(fā)明的包合物的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，大大縮短了制備包合物的時(shí)間，從4天縮短到2小時(shí)，為一種具有相當(dāng)實(shí)用價(jià)值的包合物和技術(shù)。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1424037SQ02155139
公開(kāi)日2003年6月18日 申請(qǐng)日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日
發(fā)明者瞿文, 包泳初, 陳慶華, 朱寶泉, 隋強(qiáng), 王小妹, 時(shí)惠麟 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院