專利名稱：一種新的固體藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種有效解決低熔點(diǎn)藥物阻礙其壓制成型的藥物組合物崩解問題的方法，并且使用該方法使藥物組合物的壓制成型過程可順利進(jìn)行，同時(shí)該方法還可用以遮蓋藥物的不良味道。
研究背景及概述口服固體藥物一般是經(jīng)由其藥物組合物崩解釋放出藥物，然后在體內(nèi)進(jìn)行藥物的吸收、代謝及其排除。研究表明，對于已知的許多藥物來說，其藥物組合物的崩解直接影響到藥物釋放的快慢，從而影響到藥物治療的效果。
藥物組合物的崩解主要與原輔料性質(zhì)和工藝有關(guān)。通常認(rèn)為親水性原輔料不會阻礙藥物組合物的崩解，而疏水性原輔料表面不易被水性介質(zhì)潤濕，其毛細(xì)管作用反向，因此導(dǎo)致水性介質(zhì)不易進(jìn)入藥物組合物內(nèi)部從而發(fā)生崩解困難。此外，一般來說藥物組合物所受外界壓力越大其孔徑和孔隙率越小，水性介質(zhì)越難以進(jìn)入，崩解時(shí)間越長。解決崩解問題的已知手段通常為改變原輔料潤濕性，如加入某些表面活性劑；選擇親水及吸水性強(qiáng)易于膨脹的輔料組成；增加藥物組合物的比表面積或藥物的在輔料中的分散面積等。
在研究中我們發(fā)現(xiàn)，盡管在制備藥物組合物時(shí)，采用了親水性強(qiáng)及崩解性能好的輔料，適宜的制備工藝如合適混合方法和壓力，并且所獲得空白藥物組合物壓制成型后(沒有加入藥物)通常崩解效果良好，但一經(jīng)加入藥物，其崩解時(shí)間立即延長，如實(shí)施例1中所述處方，其空白藥物組合物壓制成型后，崩解時(shí)限約為10秒，加入藥物消旋卡多曲(規(guī)格為10mg)后制備的藥物組合物壓制成型后崩解時(shí)限延長到245秒；如實(shí)施例2中所述處方，其空白藥物組合物處方與實(shí)施例1相同，加入藥物硝酸異山梨酯(規(guī)格為5mg)后崩解時(shí)限延長到220秒。消旋卡多曲為疏水性藥物，而硝酸異山梨酯為親水性藥物。研究結(jié)果表明，無論藥物是親水性或疏水性，如果熔點(diǎn)較低，當(dāng)其藥物組合物受到外界壓力時(shí)，由于藥物本身塑性較強(qiáng)，通常會使顆粒之間粘連，導(dǎo)致崩解時(shí)限的延長。因此可通過改變藥物的塑性以避免其對崩解的影響。
我們選用了一類輔料對低熔點(diǎn)藥物進(jìn)行包合，該類輔料具有良好的成膜性及適宜的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Glass Transition Temperature，Tg)。良好的成膜性使其在藥物表面易于成膜，當(dāng)?shù)腿埸c(diǎn)藥物表面形成的膜具有一定厚度時(shí)，由于該類輔料的脆性較高，低熔點(diǎn)藥物顆粒受到外界壓力時(shí)表面塑性減少，脆性增加，因此減少了顆粒表面之間的粘連。
該方法對于要求快速崩解的口服固體劑型尤其適用，例如口腔快速崩解片，該劑型的特點(diǎn)是在無水或少量水的環(huán)境下，如僅靠唾液，片子可快速崩散，崩散時(shí)限一般為60秒以內(nèi)(以中國藥典2000年版收錄崩解時(shí)限方法測定)。在以本領(lǐng)域所熟知的直接壓片法制備該制劑時(shí)，當(dāng)空白藥物組合物已具備極好的崩解性能時(shí)，如小于10秒，常由于藥物的低熔點(diǎn)問題而造成崩解時(shí)限過長。在該種情況下無論是加入潤濕劑；或通過各種方法獲得藥物組合物的疏松狀態(tài)，既較小的堆密度；或減小制片時(shí)壓力都不足以解決根本問題(在受壓時(shí)低熔點(diǎn)藥物造成藥物組合物顆粒之間的粘連問題)，尤其是藥物規(guī)格較大時(shí)僅靠以上方法均不能獲得理想的崩解時(shí)限，然而采用本發(fā)明提供的方法可有效解決此類崩解問題。
低熔點(diǎn)藥物在生產(chǎn)過程中常造成粘沖問題，沖頭與片面長時(shí)間的摩擦產(chǎn)生的熱量容易導(dǎo)致低熔點(diǎn)藥物發(fā)軟發(fā)粘，由此造成生產(chǎn)的困難甚至損毀設(shè)備，并威脅到生產(chǎn)操作人員的人身安全。采用本發(fā)明提供的方法可有效避免此類情況的出現(xiàn)。
在研究中我們還發(fā)現(xiàn)，采用本發(fā)明提供的方法還可以有效遮蓋藥物的不良味道。在對口服藥物組合物的研究中，藥物的不良味道，如異味及苦味等也是本領(lǐng)域著力解決的問題?？诜幬飫┬椭械哪承┧幬飫┬停缇捉榔?、口腔速溶片、散劑、顆粒劑、泡騰劑、混懸劑等，當(dāng)藥物具有不良味道時(shí)，經(jīng)由口腔服用時(shí)易于造成病人生理及心理上的不適反應(yīng)，導(dǎo)致病人尤其時(shí)兒童服藥的順應(yīng)性下降。采用本發(fā)明提供的方法可有效改善藥物組合物的味道。
發(fā)明目的提供一種有效解決低熔點(diǎn)藥物阻礙藥物組合物崩解的問題，該類藥物的熔點(diǎn)一般小于80℃，可采用本發(fā)明提供方法改變藥物的塑性減小對壓制成型的藥物組合物崩解的影響，并且可避免生產(chǎn)過程中的粘沖問題。采用該方法的同時(shí)可遮蓋藥物的異味或苦味等不良味道，使獲得的藥物組合物具備服用人群可接受的口味。
技術(shù)方案對于有效改善低熔點(diǎn)藥物對藥物組合物崩解的影響，本發(fā)明提供如下方法A為低熔點(diǎn)藥物；B為具有適宜Tg值的具有成膜性的輔料，該Tg值只要高于生產(chǎn)時(shí)溫度即可，比如壓片時(shí)由于摩擦產(chǎn)生熱量，使沖頭和沖模溫度在45～50℃，選擇的輔料的Tg值只要高過45～50℃即可。
將A與B分別以適宜溶劑溶解，加入適量的抗粘結(jié)劑如二甲硅油混合(使獲得脆性的固體物，易于粉碎)，其中A與B的比為1∶0.5～10(W/W)，二甲硅油與A-B總重的比為0.001～0.01∶1(W/W)。配制的該溶液可采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)和噴霧干燥方法除去溶劑，得到A與B的固體物，該固體物粒徑應(yīng)控制在125～1250μm，對于口腔中崩解的藥物組合物，如口腔速崩片、口腔泡騰片等，固體物粒徑應(yīng)控制在125～300μm。
對于有效改善藥物不良味道，本發(fā)明的研究過程表明1.對于不良味道以已知矯味劑難于遮蓋或矯正的苦或異味的藥物，如果所制成的藥物組合物不要求在口腔中快速崩解(快速崩解是指在口腔中120秒內(nèi)崩散)，本發(fā)明優(yōu)選A與B的比為1∶0.5～20(W/W)，該固體物粒徑應(yīng)控制在125～1250μm。
2.如果所制成的藥物組合物要求在口腔中快速崩解，本發(fā)明優(yōu)選A與B比例及固體物粒徑要求如下(1)對于不良味道以已知矯味劑難于遮蓋或矯正的較苦或異味較重的藥物，藥物組合物的規(guī)格為1～10mg，本發(fā)明優(yōu)選A與B的比為1∶0.5～1.5(W/W)，固體物粒徑優(yōu)選控制在150～300μm；藥物組合物的規(guī)格為10～100mg，本發(fā)明優(yōu)選A與B的比為1∶1.0～2.5(W/W)，固體物粒徑優(yōu)選控制在150～200μm。(2)對于不良味道以已知矯味劑難于遮蓋或矯正的極苦或異味極重的藥物，藥物組合物的規(guī)格為1～10mg，本發(fā)明優(yōu)選A與B的比為1∶2.5～5.0(W/W)，固體物粒徑優(yōu)選控制在200～300μm；藥物組合物的規(guī)格為10～100mg，本發(fā)明優(yōu)選A與B的比為1∶5.0～10(W/W)，固體物粒徑優(yōu)選控制在150～200μm。
當(dāng)然，如果采用本發(fā)明提供方法同時(shí)解決藥物不良味道和藥物組合物崩解問題，A與B的比例以能夠在上述兩方面同時(shí)達(dá)到要求為準(zhǔn)。
本發(fā)明所涉及的適宜Tg的輔料可選自如下輔料丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物、纖維素類衍生物。本發(fā)明優(yōu)選丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物類E型、L型(Polymethacrylate)；纖維素類衍生物如乙基纖維素(Ethyl Cellulose)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯(Cellulose Acetate Phthalate)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯(Hydroxypropyl Methyl Cellulose Phthalate)。
由于口腔快速崩解片對藥物組合物崩解的要求最為嚴(yán)格，口腔內(nèi)的崩散時(shí)間為120秒以內(nèi)，如果以本領(lǐng)域研究人員熟知的吊籃法測定崩解時(shí)限應(yīng)在60秒以內(nèi)，因此下列實(shí)施例中主要以口腔快速崩解片舉例，但要知道的是本發(fā)明適用于所有低熔點(diǎn)藥物造成的壓制成型的藥物組合物的崩解和生產(chǎn)問題，而不止局限于口腔快速崩解片。對于遮蓋藥物不良味道，本發(fā)明則適用于任何需要遮蓋藥物不良味道的藥物組合物。
實(shí)施例及其制備工藝如下實(shí)施例1 制備口腔快速崩解片目的減小主藥對藥物組合物崩解的影響我們通過實(shí)例對比直接加入低熔點(diǎn)的疏水性藥物和采用本發(fā)明方法對藥物處理后，藥物組合物的崩解時(shí)限的變化。
片重150mg(規(guī)格為10mg)，藥物消旋卡多曲為疏水性藥物，熔點(diǎn)為78℃。
1.未對低熔點(diǎn)藥物進(jìn)行處理處方消旋卡多曲50g甘露醇400g微晶纖維素258.55g羧甲淀粉鈉22.5g阿斯巴坦 3.75g桔子香精 3.75g硬脂酸鎂 3.75g微粉硅膠 7.5g吐溫800.2g制成 5000片制備工藝①制備空白藥物組合物稱取處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，置快速攪拌制粒機(jī)中；配制0.002g/ml吐溫80水溶液向混粉I中加入吐溫80水溶液100ml制粒，烘干，外加剩余輔料混勻，壓片，采用單沖壓片機(jī)，壓片速度為60片/分鐘，硬度約在40～50牛頓。采用本領(lǐng)域研究人員熟知的吊籃法測定崩解時(shí)限，結(jié)果為6秒左右。
②制備藥物組合物稱取處方消旋卡多曲與處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，后制備過程同空白輔料混合物制備過程。測定崩解時(shí)限為245秒左右。
結(jié)論加入藥物消旋卡多曲后制成的口腔速崩片，其崩解時(shí)限較空白藥物組合物制成的口腔速崩片明顯延長。
2.采用本發(fā)明提供方法對藥物消旋卡多曲進(jìn)行處理步驟1對主藥進(jìn)行處理消旋卡多曲 60g丙烯酸樹脂E-100 90g二甲硅油 0.3g制成 6000片量處理方法采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的旋干或噴霧干燥的方法除去溶劑，得到固體物A。將固體物粉碎過80目篩(粒徑約為200μm)備用。收率可達(dá)到85％以上。
步驟2混合壓片 片得150mgA125g甘露醇 371.25g微晶纖維素 212.3g羧甲淀粉鈉 22.5g阿斯巴坦 3.75桔子香精 3.75g硬脂酸鎂 3.75g微粉硅膠 7.5g吐溫80 0.2g制成 5000片制備工藝稱取處方量A與處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，后制備過程同空白輔料混合物制備過程。測定崩解時(shí)限為15秒左右。
結(jié)論采用本發(fā)明提供方法處理原料后，明顯改善了藥物消旋卡多曲對藥物組合物崩解的影響。
實(shí)施例2 制備口腔快速崩解片目的減小主藥對藥物組合物崩解的影響我們通過實(shí)例對比直接加入低熔點(diǎn)的親水性藥物和采用本發(fā)明方法對藥物處理后，壓制成型的藥物組合物的崩解時(shí)限的變化。
片重150mg(規(guī)格為5mg)，藥物硝酸異甘梨酯為親水性藥物，熔點(diǎn)為60～72℃。
1.未對低熔點(diǎn)藥物進(jìn)行處理處方硝酸異甘梨酯 25g甘露醇 433.75g微晶纖維素 249.8g羧甲淀粉鈉 22.5g阿斯巴坦 3.75g桔子香精 3.75g硬脂酸鎂 3.75g微粉硅膠 7.5g吐溫80 0.2g制成 5000片制備工藝①制備空白藥物組合物同實(shí)施例1②制備藥物組合物稱取處方硝酸異甘梨酯與處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，后制備過程同空白輔料混合物制備過程。采用單沖壓片機(jī)，50片/分鐘，測定崩解時(shí)限為220秒左右。
結(jié)論加入藥物硝酸異甘梨酯后制成的口腔速崩片，其崩解時(shí)限較空白藥物組合物制成的口腔速崩片明顯延長。
2.采用本發(fā)明提供方法對硝酸異甘梨酯進(jìn)行處理步驟1對主藥進(jìn)行處理硝酸異甘梨酯 30g鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯 60g二甲硅油 0.3g制成 6000片量處理方法方法同實(shí)施例1。收率可達(dá)到85％以上。
步驟2混合壓片 片重150mgB75g甘露醇 371.25g微晶纖維素 262.3g羧甲淀粉鈉 22.5g阿斯巴坦 3.75g桔子香精 3.75g硬脂酸鎂 3.75g微粉硅膠 7.5g吐溫80 0.2g制成 5000片制備工藝稱取處方量B與處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，后制備過程同空白輔料混合物制備過程。測定崩解時(shí)限為12秒左右。
結(jié)論采用本發(fā)明提供方法處理原料后，明顯改善了藥物硝酸異甘梨酯對壓制成型的藥物組合物崩解的影響。
實(shí)施例3 制備口腔快速崩解片目的減小主藥對藥物組合物崩解的影響；避免主藥在生產(chǎn)過程中的影響；遮味我們通過實(shí)例對比直接加入低熔點(diǎn)藥物和采用本發(fā)明方法對藥物處理后，壓制成型的藥物組合物的崩解時(shí)限的變化，通過該實(shí)施例可看到采用本發(fā)明如何減小低熔點(diǎn)藥物對生產(chǎn)過程的影響，采用本發(fā)明同時(shí)有效的遮蓋了藥物的不良味道。
片重150mg(規(guī)格為10mg)，藥物阿德福偉(無定型物)為疏水性藥物，熔點(diǎn)為45℃。
1.未對低熔點(diǎn)藥物進(jìn)行處理處方阿德福偉 50g甘露醇 400g微晶纖維素 258.55g羧甲淀粉鈉 22.5g阿斯巴坦 3.75g桔子香精 3.75g硬脂酸鎂 3.75g微粉硅膠 7.5g吐溫80 0.2g制成 5000片制備工藝①制備空白藥物組合物同實(shí)施例1②制備藥物組合物稱取處方阿德福偉與處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，后制備過程同空白輔料混合物制備過程。采用單沖壓片機(jī)，50片/分鐘，壓片過程中出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，測定崩解時(shí)限為300秒左右?？趪L壓制成型的藥物組合物味道苦。
結(jié)論加入藥物阿德福偉后制成的口腔速崩片，其崩解時(shí)限較空白藥物組合物制成的口腔速崩片明顯延長。壓片過程中由于藥物熔點(diǎn)較低造成片子粘沖問題。所制備的藥物組合物味道苦。
2.采用本發(fā)明提供方法對藥物阿德福偉進(jìn)行處理步驟1對主藥進(jìn)行處理阿德福偉 60g鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯 90g二甲硅油 0.3g制成 6000片量處理方法方法同實(shí)施例1。收率可達(dá)到85％以上。
步驟2混合壓片 片重150mgC 125g甘露醇 371.25g微晶纖維素 212.3g羧甲淀粉鈉 22.5g阿斯巴坦 3.75g桔子香精 3.75g硬脂酸鎂 3.75g微粉硅膠 7.5g吐溫80 0.2g制成 5000片制備工藝稱取處方量C與處方量甘露醇(粒徑80～100μm)，微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，后制備過程同空白輔料混合物制備過程。壓片過程中未出現(xiàn)粘沖現(xiàn)象，片子可完整脫膜。測定崩解時(shí)限為10秒左右。口嘗片子味道佳，幾無不良苦味。
結(jié)論采用本發(fā)明提供方法處理原料后，明顯改善了藥物阿德福偉對壓制成型的藥物組合物崩解的影響，解決了生產(chǎn)過程中的粘沖現(xiàn)象，有效遮蓋了藥物的不良味道。
實(shí)施例4制備口腔快速崩解片步驟1對主藥進(jìn)行遮味處理對乙酰氨基酚(較苦) 480g乙基纖維素 480g二甲硅油 1.92g制成 6000片量制備方法同實(shí)施例1，得固體物B，粉碎過100目篩備用。
步驟2混合壓片 片重250mg，規(guī)格80mg。
B 800g微晶纖維素 349.675g羧甲淀粉鈉 50g阿斯巴坦 12.5g桔子香精 6.25g硬脂酸鎂 6.375g微粉硅膠 25g吐溫80 0.2g制成 5000片制備工藝稱取處方量B與微晶纖維素(粒徑200μm以上)、羧甲淀粉鈉(粒徑200μm以上)等量遞加混合過60目篩得混粉I，置快速攪拌制粒機(jī)中；配制0.002g/ml吐溫80水溶液向混粉I中加入吐溫80水溶液100ml制粒，烘干，外加剩余輔料混勻，壓片，50片/分鐘，硬度約在40～50牛頓。采用本領(lǐng)域研究人員熟知的吊籃法測定崩解時(shí)限為38秒?？趪L味道佳，幾無苦味。
權(quán)利要求
1.權(quán)利要求一種方法，其特征在于以一種溶劑或溶劑混合物溶解低熔點(diǎn)藥物或具有不良味道的藥物及成膜劑，加入抗粘結(jié)劑，以除去溶劑后形成的固體物制備藥物組合物。
2.權(quán)利要求1中的方法，其特征在于成膜劑選自丙烯酸-甲基丙烯酸類共聚物、纖維素類衍生物。
3.權(quán)利要求1中的低熔點(diǎn)藥物，其特征在于熔點(diǎn)不超過80℃。
4.權(quán)利要求1中方法，其特征在于低熔點(diǎn)藥物∶成膜劑＝1∶0.5～10(W/W)。
5.權(quán)利要求1中方法，其特征在于具有不良味道的藥物∶成膜劑＝1∶0.5～20(W/W)。
6.權(quán)利要求1中的方法，其特征在于抗粘結(jié)劑為硅油。
7.權(quán)利要求1中的抗粘結(jié)劑，其特征在于抗粘結(jié)劑∶低熔點(diǎn)藥物與成膜劑的總量＝0.001～0.01∶1(W/W)。
8.權(quán)利要求1中的方法，其特征在于采用旋干或噴霧干燥的方法除去溶劑。
9.權(quán)利要求1中以低熔點(diǎn)藥物制備的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為壓制成型。
10.權(quán)利要求1中具有不良味道藥物制備的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物以任何已知的經(jīng)口腔服用的制劑形式存在。
11.權(quán)利要求1中的方法，其特征在于旋干或噴霧干燥后的固體物，其粒徑應(yīng)控制在125～1250μm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種有效解決低熔點(diǎn)藥物阻礙其壓制成型的藥物組合物崩解問題的方法，并且使用該方法使藥物組合物的壓制成型過程可順利進(jìn)行，同時(shí)該方法還可用以遮蓋藥物的不良味道。
文檔編號A61K9/20GK1504184SQ0215357
公開日2004年6月16日 申請日期2002年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者羅德球, 邵妍 申請人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司