專利名稱：制備阿澤紅霉素的新方法
阿澤紅霉素是一眾所周知的半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素(美國(guó)專利號(hào)4,474,768和4,517,359)，它的制備是通過(guò)紅霉素A大環(huán)內(nèi)酯環(huán)上的氮原子的擴(kuò)鏈/引入，隨后還原甲基化。按照這種方法，就得到了一種比紅霉素A更穩(wěn)定更有效的抗生素，尤其是對(duì)革蘭氏陰性菌。
把紅霉素A轉(zhuǎn)化成阿澤紅霉素的反應(yīng)過(guò)程涉及極其劇烈和腐蝕性的反應(yīng)條件(參看，英國(guó)化學(xué)會(huì)志，柏爾金匯刊第一輯，1881(1986))，并且需分離中間體，在某些情況下，它們比原料還不穩(wěn)定。反應(yīng)條件和分離步驟必須同時(shí)都溫和并需嚴(yán)格控制其參數(shù)。當(dāng)一種實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的方法在工業(yè)水平上實(shí)施時(shí)，會(huì)導(dǎo)致其它的問(wèn)題。在這些情況下，為了保證以高產(chǎn)率和高純度獲得阿澤紅霉素，必須對(duì)生產(chǎn)方法補(bǔ)充其它的限制。
紅霉素A到阿澤紅霉素的轉(zhuǎn)化包括紅霉素到其肟的轉(zhuǎn)化；肟的貝克曼重排產(chǎn)生紅霉素A的亞氨醚；亞氨醚還原成9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素(homoerythromylin)，最后，還原N-甲基化得最終產(chǎn)物。
迄今為止所描述的亞氨醚的還原和還原甲基化是兩步法(PCT專利申請(qǐng)?zhí)?4/02547——公開號(hào)94/26758；歐洲專利號(hào)0109253)，可能因?yàn)樵谶@些步驟中，需要在進(jìn)行下一步之前純化9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素。
根據(jù)本發(fā)明，已發(fā)現(xiàn)可還原適當(dāng)?shù)募t霉素的亞氨醚，如此得到的產(chǎn)物可隨后在同樣的貴金屬催化劑的存在下和在甲醛或一種它的來(lái)源的存在下進(jìn)行還原甲基化，而不需分離中間產(chǎn)物。本身已知的兩個(gè)反應(yīng)可使用同樣的催化體系，在同一反應(yīng)容器中而且在同樣的反應(yīng)介質(zhì)中連續(xù)進(jìn)行。通過(guò)仔細(xì)選擇反應(yīng)條件，可得到高純度，高產(chǎn)率的產(chǎn)物。因此，本方法通過(guò)減少反應(yīng)器和操作的數(shù)目，象中間產(chǎn)物的分離，而比先有技術(shù)顯示出明顯的工業(yè)優(yōu)勢(shì)。優(yōu)選的反應(yīng)條件在下文敘述。
根據(jù)以前出版的文獻(xiàn)，所發(fā)現(xiàn)的那些最有效地進(jìn)行亞氨醚還原的條件是使用化學(xué)計(jì)算量的還原劑或使用鉑高壓氫化(PCT，專利申請(qǐng)?zhí)?4/02547——公開號(hào)94/26758)。
隨后分離環(huán)胺，之后進(jìn)行還原甲基化，使用熟知的埃謝韋勒-克萊克條件—在氯仿中的甲醛和甲酸—或通過(guò)氫化—甲醛和氫，在貴金屬催化劑存在下(美國(guó)專利號(hào)4517359，化學(xué)研究雜志，1988。1239-1261)。
通過(guò)硼氫化鈉還原(歐洲專利號(hào)0109253，英國(guó)化學(xué)會(huì)志，柏爾金匯刊第1輯，1986，1881)涉及極其苛刻的步驟，就完成反應(yīng)和回收產(chǎn)物而言。最初存在于反應(yīng)介質(zhì)中的中間體顯然是一含硼的配合物，必須破壞它以分離9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素。
上述的那個(gè)配合物必須在酸性條件下消除，因此，正如所知的，上述的大環(huán)內(nèi)酯對(duì)酸性介質(zhì)敏感，對(duì)這一步驟的條件必須嚴(yán)格控制。
這一步驟在工業(yè)規(guī)模上更成問(wèn)題，因敏感的中間體和不期望的酸性水溶液介質(zhì)之間的接觸時(shí)間不可避免地更加延長(zhǎng)了。
在本發(fā)明中，通過(guò)在溫和的條件下合成9-脫氧-9a-氮雜-9a-同型紅霉素中間體，它不需在下一步之前分離和純化而克服了這些問(wèn)題。自然地，可以進(jìn)行這一中間體的分離，如果期望這樣的話。還原在0-50℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在20-25℃之間的范圍。在這一溫度，副反應(yīng)如分子中存在的糖苷的水解降低了，尤其是涉及克拉定糖單位的水解。
優(yōu)選的溶劑是含不同百分量水的乙酸，也可使用與水一起的有機(jī)溶劑如乙醇、四氫呋喃、二噁烷或其混合物。
導(dǎo)致最佳結(jié)果和可接受的反應(yīng)時(shí)間的壓力在20-70巴之間，但也可使用在此范圍之外的壓力。
優(yōu)選的催化劑是5％的碳上銠，盡管其它貴金屬催化劑如鉑、鈀或釕也可使用。使用的銠的量根據(jù)起始原料計(jì)算在0.5到2％之間變化，盡管也可使用這一范圍之外的其它百分量。然而，與此相關(guān)的反應(yīng)時(shí)間不太合適。
合適的甲醛來(lái)源是37％的水溶液或多聚甲醛，盡管也可使用其它來(lái)源。所用甲醛的量在每摩爾亞氨醚23到100摩爾之間變化。可再加較少量的催化劑，以使反應(yīng)在合理的時(shí)間內(nèi)完成。
如果需要，可回收催化劑并再使用數(shù)次，從而使此方法更經(jīng)濟(jì)。
通過(guò)調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH在9到10之間分離阿澤紅霉素。照這樣，可通過(guò)從乙醇/水混合物中結(jié)晶獲得可接受純度的阿澤紅霉素，因而產(chǎn)生了一種具有足夠高純度的用作制藥工業(yè)原料的產(chǎn)品。
因此本發(fā)明還具有如下優(yōu)點(diǎn)——兩個(gè)化學(xué)反應(yīng)僅在一個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行；——使用不太復(fù)雜的工業(yè)裝置，不分離任一中間體。
——更溫和的反應(yīng)條件，以高產(chǎn)率得到純產(chǎn)物。
下面的實(shí)施例用來(lái)闡述本發(fā)明，但無(wú)論如何不要看成它的局限。
實(shí)施例1向通過(guò)通常技術(shù)制備的2g(2.7mmol)紅霉素A的亞氨醚的20ml乙酸溶液中加0.03g(0.38mmol)的乙酸鈉和0.5g濕的5％Rh/C(11.25mgRh)。然后混合物在70巴的壓力下于40℃氫化3小時(shí)。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加入27ml含37％甲醛(0.36mol)的水溶液，混合物在40巴和40℃的溫度下氫化20小時(shí)。濾除催化劑，濾液蒸發(fā)至得一油狀物。向如此得到的油狀物中加45ml水，并用4N NaOH調(diào)節(jié)溶液pH至9.3。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌，并干燥，得到1.2g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶后純度97％。
實(shí)施例2向溶于20ml乙酸中的通過(guò)通常技術(shù)制備的4g(5.4mmol)紅霉素A的亞氨醚溶液中加1g濕的5％Rh/C(22.5mgRh)?；旌衔镌?0巴和40℃的溫度下氫化5小時(shí)。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加22.5ml含37％甲醛(0.3mol)的水溶液，然后混合物在40巴和40℃溫度下氫化20小時(shí)。濾除催化劑，濾液蒸發(fā)至得一油狀物。向此油狀物中加90ml水，并用4N NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH至9.4。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌，并干燥，得2g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶純度97％。
實(shí)施例3向通過(guò)通常技術(shù)制備的8g(10.9mmol)紅霉素A的亞氨醚在32ml乙酸和8ml水中的溶液中加8g濕的5％Rh/C(180mg Rh)。然后混合物在70巴和室溫下氫化2小時(shí)。在該期間的最后，加40ml含37％甲醛(0.54mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃的溫度下氫化20小時(shí)。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調(diào)節(jié)至9.4。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌，并干燥，得7g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶純度95％。
實(shí)施例4向通過(guò)通常技術(shù)制備的4g(5.4mmol)紅霉素A的亞氨醚在4ml乙酸和16ml水中的溶液中加4g濕的5％Rh/C(90mgRh)。混合物在70巴和室溫下氫化2小時(shí)。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加25ml含37％甲醛(0.34mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃的溫度下氫化24小時(shí)。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調(diào)節(jié)至9.4。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾沉淀，用水洗滌，并干燥，得2.8g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶純度98％。
實(shí)施例5向通過(guò)通常技術(shù)制備的8g(10.9mmol)紅霉素A的亞氨醚在24ml乙酸中的溶液中加8g濕的5％Rh/C(180mgRh)?；旌衔镌?0巴和室溫下氫化2小時(shí)。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加50ml含37％甲醛(0.67mol)的水溶液，混合物在40巴和40-45℃氫化24小時(shí)。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調(diào)節(jié)至9.5。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌，并干燥得6.1g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶純度98％。
實(shí)施例6向通過(guò)通常技術(shù)制備的4g(5.4mmol)紅霉素A的亞氨醚在18ml乙酸和2ml水中的溶液中加2g濕的5％Rh/C(45mgRh)。然后混合物在70巴和室溫下氫化2小時(shí)。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加35ml含37％甲醛(0.47mol)的水溶液，用4N NaOH調(diào)節(jié)pH至3到4之間。混合物在40巴和40-45℃的溫度下氫化24小時(shí)。濾除催化劑，濾液的pH用4N NaOH調(diào)節(jié)至9.4。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌，并干燥，得2.7g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶純度96％。
實(shí)施例7向通過(guò)通常技術(shù)制備的8g(10.9mmol)紅霉素A的亞氨醚在8ml乙酸和32ml水中的溶液中加8g濕的5％Rh/C(180mgRh)。然后混合物在70巴和40℃氫化2小時(shí)。在該期間的最后，在大氣壓和室溫下加多聚甲醛10g(0.33mol)，反應(yīng)混合物的pH用NaOH調(diào)節(jié)至4。在40巴的壓力和40-45℃的溫度下進(jìn)行24小時(shí)氫化。濾除催化劑，反應(yīng)混合物的pH值用4N NaOH調(diào)節(jié)至9.2。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾固體，用水洗滌，并干燥，得4.98g粗品阿澤紅霉素，經(jīng)重結(jié)晶純度97％。
權(quán)利要求
1.從一適當(dāng)?shù)挠米髑绑w的亞氨醚制備阿澤紅霉素的新的方法，其特點(diǎn)在于所述的亞氨醚的還原和還原甲基化是在甲醛或其來(lái)源的存在下用貴金屬催化劑和氫順序進(jìn)行的，其中兩個(gè)反應(yīng)可在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于甲醛或其來(lái)源是在還原階段的開始加入。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于甲醛或其來(lái)源是在還原甲基化階段的開始加入。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于貴金屬是選自Pd、Pt、Rh和Ru。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于甲醛是以福爾馬林或多聚甲醛的形式存在。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)混合物的溶劑選自乙酸和甲酸，最后是在有機(jī)溶劑的存在下。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于有機(jī)溶劑是乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于反應(yīng)介質(zhì)的酸性是通過(guò)加入緩沖鹽控制的。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于用乙酸鈉作緩沖劑。
全文摘要
本發(fā)明敘述了一種以適當(dāng)?shù)膩啺泵炎髑绑w制備阿澤紅霉素的新方法,其特征在于所述的亞氨醚的還原和還原甲基化是在甲醛或其來(lái)源的存在下用貴金屬催化劑和氫順序進(jìn)行的,其中兩個(gè)反應(yīng)可在同一反應(yīng)容器中進(jìn)行。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1199736SQ98108489
公開日1998年11月25日 申請(qǐng)日期1998年5月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月19日
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