專利名稱：：一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，尤其涉及一種由葛根總黃酮、白芷總香豆素和白芷揮發(fā)油的用于治療心腦血管疾病的藥物組合物。
背景技術(shù)：
：心腦血管疾病是威脅人類生命和健康的最主要的疾病，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。根據(jù)近年有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年因心腦血管疾病死亡者占死亡病因的半數(shù)左右。心腦血管疾病的流行，與社會(huì)的發(fā)展和生活水平的提高緊密相關(guān)，心理壓力過(guò)大、飲食結(jié)構(gòu)不合理、缺乏運(yùn)動(dòng)、過(guò)量抽煙飲酒、肥胖等都是心腦血管疾病發(fā)病的誘因。心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、癖血型肺心病、缺血性腦病、腦血栓、高血壓、高血脂等，這些疾病的主要發(fā)病原因是動(dòng)脈硬化造成管腔狹窄、管道阻塞，從而導(dǎo)致腦供血不足，才引起頭沉、頭暈、頭痛、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦中風(fēng)及心肌梗塞的發(fā)生，心腦缺血后影響能量代謝，繼發(fā)乳酸堆積、鈣超載、自由基損傷等多種變化。因此，提高綜合療效是藥物治療的重要目標(biāo)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，該藥物組合物降低心肌耗氧量和耗氧指數(shù)，降低冠狀動(dòng)脈阻力，顯著抗血小板聚集，顯著改善腦循環(huán)。本發(fā)明是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其特征是其重量比份為葛根總黃酮20-500份、白芷總香豆素40-2000份、白芷揮發(fā)油10-400份。本發(fā)明的優(yōu)選重量比份為葛根總黃酮50-200份、白芷總香豆素200-800份、白芷揮發(fā)油40-200份。本發(fā)明的最優(yōu)重量比份為葛根總黃酮100份、白芷總香豆素380份、白芷揮發(fā)油80份。本發(fā)明所述的葛根總黃酮中葛根素的含量為50-99%，白芷總香豆素中白芷香豆素的含量不低于50%。本發(fā)明可以制成任何--種臨床卜.或藥學(xué)h可接受的劑型。本發(fā)明優(yōu)選的劑型是口服制劑或注射劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是降低心肌耗氧量和耗氧指數(shù)，降低冠狀動(dòng)脈阻力，顯著抗血小板聚集，顯著改善腦循環(huán)，減輕腦缺血再灌注損傷，而發(fā)揮腦保護(hù)作用；葛根與白芷合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強(qiáng)。具體實(shí)施例方式本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的，其重量份數(shù)為葛根總黃酮20-500份、白芷總香豆素40-2000份、白芷揮發(fā)油10-400份。優(yōu)選葛根總黃酮50-200份、白芷總香豆素200-800份、白芷揮發(fā)油40-200份。最佳優(yōu)選葛根總黃酮100份、白芷總香豆素380份、白芷揮發(fā)油80份。以上組成，若以克為單位，可以制成100-1000次用量的制劑，如作為注射劑，可制成500-1000支，每次用量1-10支。如作為片劑，可制成1000片，每次服用1-10片。以上組成是按重量比作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以千克為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間重量配比的比例不變。以上重量份數(shù)對(duì)于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比例，增加或者減少不超過(guò)100%。該組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服、鼻吸入的方式施用于患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等。本組合物優(yōu)選的劑型是口服制劑。本發(fā)明的藥物組合物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、黏合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。1、對(duì)大鼠急性心肌缺血保護(hù)作用取雄性大鼠45只，隨機(jī)分為5組，每組9只，分別為正常組、模型組、葛根總黃酮組(4.05g/kg)、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2:1)組、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:3.8:0.8)組。正常組及模型組給予等量的生理鹽水，每天1次，連續(xù)6d。末次給藥lh，腹腔注射25%烏拉坦0.4ml/100g麻醉，仰臥固定，心電圖機(jī)以標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)監(jiān)測(cè)動(dòng)物心電圖；切開氣管，插入呼吸管，胸骨左側(cè)斷第四五肋開胸，剪開心包，暴露心臟，連接呼吸機(jī)，將心臟擠出，于肺動(dòng)脈左前降支，記錄標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)聯(lián)心電圖(無(wú)段及波改變者淘汰)。關(guān)閉胸腔，縫合胸壁，恢復(fù)自主呼吸,評(píng)價(jià)該藥抗心肌缺血程度和范圍，腹主動(dòng)脈取血，測(cè)定血清酶活性LDH、CK、MDA和SOD。表l白芷對(duì)葛根治療垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血的影響(又士SDn-9)組別2>T(mv)N-STST段偏移最T波段抬高最大值大值92.94±0.795.91±1.9152.07±0.68*4.24±1.8731.64士0.78"3.57±1.22*模型10.47葛根總黃酮組7.12葛根總黃酮白芷總香豆素6.03白芷揮發(fā)油(1:2:1)組5葛根總黃酮白芷總香豆素5.7511.06±0.3廣2.29±0.73白芷揮發(fā)油(1:3.8:0.8)組與模型組比較，*尸<0.05;**尸<0.01表2白芷對(duì)葛根治療垂體后葉素致大鼠急性心肌缺血血清酶活性的影響(X±SDn=9)組別LDH(U/L)CK(U/ml)MDA(nmol/ml)SOD(U/ml)正常對(duì)照2095.1±298.30.453±0.061.498土0.3467.32±7.88模型3514.2±453.21.134±0.412.596±0.52143.23±5.48葛根總黃酮組3288.4±443.4*0.907±0.37*2.347±0.5752.94±8.71葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(l:2:2763.9士387.廣0.651士0.28**1.981土0.66*58.33±10.12*1)組葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2105.3±328.9**0.576±0.27**承He1.749±0.5149.68±8.23*3.8:0.8)組與模型組比較，》<0.05;PO.012、對(duì)腦垂體后葉素致豚鼠急性缺血的影響取體重250-300gWistar豚鼠40只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，即模型組、葛根總黃酮組(4.05g/kg)、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2:1)組、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:3.8:0.8)組，連續(xù)灌胃給藥7d，模型組給予等量的生理鹽水。各組動(dòng)物于未次給藥30mi后，腹腔注射25。/o烏拉坦0.4ml/100g麻醉，仰臥固定。標(biāo)準(zhǔn)電壓lmv二15mm，走紙速度50mm/s，記錄II導(dǎo)聯(lián)心電圖。舌下靜脈注射垂體后葉素0.75u/kg于5s內(nèi)注射完，每30s記錄一次心電圖。豚鼠靜脈注射垂體后葉素lmin內(nèi)，大多數(shù)表現(xiàn)為心率減慢，T波高聳，ST段抬高等變化。分別觀察用藥前后30s、lmin及5minT波增值的變化，結(jié)果見表3、4。表3對(duì)垂體后葉素所致豚鼠心電圖的影響(X±SD,n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表4對(duì)垂體后葉素所致豚鼠心肌缺血的保護(hù)作用(X±SD，n=10)組別心肌缺血率模型組葛根總黃酮組葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2/10**3.8:0.8)組與模型組相比，V<0.05;"p<0.013、對(duì)犬心肌耗氧量影響試驗(yàn)取健康雜種犬30條，雌雄兼用，體重9-12kg，隨機(jī)分為5組，即生理鹽水組、葛根總黃酮組(1.35g/kg)、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2:1)組、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:3.8:0.8)組、陽(yáng)性藥組(丹參滴丸組)，各組經(jīng)十二指腸給藥，生理鹽水組給予等量的生理鹽水，右頸總動(dòng)脈插管，分別取冠狀竇血和動(dòng)脈血用CY-2型血氧儀測(cè)血氧分壓，計(jì)算100g/min心肌組織耗氧量，記錄給藥后30，60，120min心輸出量，結(jié)果見表5。表5對(duì)犬心輸出量的影響0±SD，n=6)心輸出量/L'min—1<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與生理鹽水組相比，p<0.05;p<0.014、對(duì)小鼠常壓耐缺氧的影響取小鼠50只，體重為18-22g，雌雄兼有，隨機(jī)分為5組，每組10只，即為生理鹽水對(duì)照組、葛根總黃酮組(8.1g/kg)、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2:1)組、葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:3.8:0.8)組、陽(yáng)性藥鹽酸普萘洛爾組(2.25mg/kg)。除生理鹽水外，各用藥組以0.2ml/10g相應(yīng)溶液灌胃給藥，每天1次，連續(xù)4天，于末次灌胃50min后將小鼠放入125ml磨砂口的廣口瓶里進(jìn)行缺氧實(shí)驗(yàn)。每瓶只放一只小鼠，加蓋封密，瓶底置5g鈉石灰，使之不漏氣，立即開始計(jì)時(shí)。以小鼠呼吸停止為指標(biāo)，觀察小鼠因缺氧而死亡的時(shí)間，結(jié)果見表6。表6對(duì)小鼠常壓耐缺氧的影響(又士SD)耐缺氧時(shí)間組別(min)模型組20.7±5.1葛根總黃酮組29.2±7.8*葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(1:2:1)組承*35.7±9.2葛根總黃酮白芷總香豆素白芷揮發(fā)油(h3.8:0.8)組承*43.6±8.7鹽酸普萘洛爾組32.1±8.8與模型組相比，p<0.05;p<0.0權(quán)利要求1、一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是其重量比份為葛根總黃酮20-500份、白芷總香豆素40-2000份、白芷揮發(fā)油10-400份。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是優(yōu)選重量比份為葛根總黃酮50-200份、白芷總香豆素200-800份、白芷揮發(fā)油40-200份。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是最優(yōu)重量比份為葛根總黃酮100份、白芷總香豆素380份、白芷揮發(fā)油80份。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是葛根總黃酮中葛根素的含量為50-99%，白芷總香豆素中白芷香豆素的含量不低于50%。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是可制成任何一種臨床上或藥學(xué)上接受的劑型。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是優(yōu)選的劑型是口服制劑或注射劑。全文摘要一種用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征是其重量比份為葛根總黃酮20-500份、白芷總香豆素40-2000份、白芷揮發(fā)油10-400份。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是降低心肌耗氧量和耗氧指數(shù)，降低冠狀動(dòng)脈阻力，顯著抗血小板聚集，顯著改善腦循環(huán)，減輕腦缺血再灌注損傷，而發(fā)揮腦保護(hù)作用；葛根與白芷合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強(qiáng)。文檔編號(hào)A61P9/00GK101507749SQ20091011500公開日2009年8月19日申請(qǐng)日期2009年3月6日優(yōu)先權(quán)日2009年3月6日發(fā)明者廖正根,萍張,明楊,梁新麗,王光發(fā),珺賴,趙國(guó)巍申請(qǐng)人:江西中醫(yī)學(xué)院