專利名稱：降低血脂水平的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些苯并噻唑甲基取代的2，3-二氮雜萘乙酸及其衍生物在降低哺乳動物尤其是人類血脂水平方面的應用，更具體地講涉及含有這類化合物的降血脂藥物。
已經(jīng)知道化合物Zopolrestat，即3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基田基)2，3-二氮雜萘-1-基乙酸，及與之有關(guān)的許多化合物具有醛糖還原酶抑制劑的作用，例如，見授予Larson等人的美國專利4，939，140。Zopolrestat具有下式結(jié)構(gòu) 而且它作為醛糖還原酶抑制劑用于由糖尿病引起的某些慢性并發(fā)癥的治療中。
在美國專利4，492，706號中，Kallai-Sanfacon指出某些醛糖還原酶抑制劑，如N-[(6-甲氧基-5-三氟甲基-1-萘基)硫羰基]-N-甲基甘氨酸(也稱tolrestat)在哺乳動物中具有脂肪生成抑制劑的功能。
歐洲專利0310931A2公開了用作家禽的脂肪生成抑制劑的一系列化合物(包括tolrestat)，其結(jié)構(gòu)如下 其中，R為1至6個碳的烷基;R′為H或飽和的烴基;R″為H、OH或C1-C6的烷基;R 為H或((CF2)nCF3;X為硫或氧;n為零或至少是1的整數(shù)。該專利申請還公開了含有上式結(jié)構(gòu)的脂生成抑制劑的家禽飼料。
本發(fā)明提供了一種降低哺育動物(包括人類)血脂水平的藥物，它含有有效量的式Ⅰ化合物或其可藥用的鹽及任選的可藥用的載體或稀釋劑。式Ⅰ為 其中，R1是羥基或一種基團，該基團在體內(nèi)能被除去產(chǎn)生R1是羥基的式Ⅰ化合物;和X和Y可相同或不同，它們選自氫、三氟甲基、氟和氯。
本文中所用術(shù)語“降血脂”意指降低血中的甘油三酸酯。式Ⅰ化合物用作哺乳動物，尤其是人類的降血脂劑，它們尤其對甘油三酸酯的血濃度有明顯的降低作用。根據(jù)這些降脂性質(zhì)，本發(fā)明化合物可作為藥物用于治療和預防因血中高濃度的甘油三酸酯而致的各種疾病。這些疾病主要是心血管疾病，特別是包括血栓形成、動脈硬化、心肌梗塞及心紋痛等。
用于本發(fā)明的化合物非常適合糖尿病的治療。因為它們均為醛糖還原酶抑制劑。因此本發(fā)明尤其有利于糖尿病患者的降血脂治療。本發(fā)明也適用于非糖尿病情況下能從降血脂治療中受益的非糖尿病病人，如上述的各種疾病。
用于本發(fā)明藥物中的具體化合物包括(括號中是與式Ⅰ有關(guān)的基團)A).3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′＝-OH;X＝CF3;Y＝H]B).3，4-二氫-3-(5-氟苯并噻唑-2-基甲基)-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′＝OH;X＝F;Y＝H];
C).3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R1＝OH;X＝Y(jié)＝F];
D).3-(5-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′＝OH;X＝Cl;Y＝H];和E).3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基乙酸[R′-OH;X＝Y(jié)＝Cl];
上述化合物(A)，即Zopolrestat是特別優(yōu)選的。
在體內(nèi)能被除去給出R′為OH的式Ⅰ化合物的基團包括成酯基團，如芐氧基、二(C1-C4)烷基氨基乙氧基、乙酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-苯并呋喃酮氧基、乙氧羰氧基乙氧基、5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代環(huán)戊烯-4-基甲氧基、由嗎啉代任意取代的(C1-C4)烷氧基;和形成酰胺的基團，如二(C1-C4)烷基氨基。
式Ⅰ化合物可以按前述的美國專利4，939，140和4，868，301中所述方法制備，它們作為參考文獻并入本文。在此，對該方法僅作簡要的描述。用于本發(fā)明中的化合物可由以下方法制備A.將下式化合物 (其中R2為OH或低級烷氧基如甲氧基或乙氧基)，與下式的化合物反應， (其中L為離去基團);然后，如果當R2為烷氧基時，可任意地，例如在堿金屬的氫氧化物水溶液中，將該烷氧基水解生成羥基。離去基團L可以是，例如Cl、Br或OSO2R6;其中R6為(C1-C4)烷基、三氟甲基、苯基，或由甲基、Cl、Br或硝基取代的苯基;
B.將下式化合物
(其中R3為OH或C1-C4的烷氧基)，與適宜的X-和Y-取代的2-氨基苯硫酚的酸加成鹽反應。
上述的反應的詳情，包括溶劑、溫度、催化劑、反應步驟和/或前體的來源，均可參見上述的美國專利4，939，140和4，868，301。
R1為羥基的式Ⅰ化合物可用常規(guī)方法將其酯化、例如用相應的酰氯、酰溴或酸酐與其反應得到相應的R1為酯基(如烷氧基)的式Ⅰ化合物。另外，R1是酯基的式Ⅰ化合物也可以通過將R1為OH的化合物的鈉鹽溶液烷基化而制得。烷基化試劑可以為氯化物。當希望R1為芐氧基、乙酰氧基甲氧基或新戊酰氧甲氧基時，則烷化劑分別是芐基氯、乙酸氯甲酯或新戊酸氯甲酯。所述的鈉鹽通過使R1為OH的式Ⅰ化合物與形成鈉鹽的化合物(如碳酸氫鈉、氫化鈉、或叔丁銨硫酸鈉)在非水溶劑(例如二甲基甲酰胺或甲基吡咯烷酮)中反應可直接制得。
當式Ⅰ化合物的R1為酰胺基[如二(C1-C4)烷基氨基]時，可使R1為(C1-C4)烷氧基的式Ⅰ化合物與相應的胺[如二(C1-C4)烷基胺]反應，將其轉(zhuǎn)化為酰胺。
專業(yè)人員知道當R1為OH時，可以形成堿加成鹽，而且藥學上可接受的鹽包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。式Ⅰ化合物也可以形成酸加成鹽，它們也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
R1為OH的式Ⅰ化合物通過常規(guī)方法將其與藥學上可接受的陽離子反應，可形成其可藥用的堿加成鹽。于是，用期望的可藥用的陽離子的氫氧化物水溶液處理式Ⅰ化合物，然后最好在減壓下，將得到的溶液蒸發(fā)至干，可容易地得到上述的鹽。或者，將式Ⅰ化合物的低級烷基醇溶液與期望的陽離子的醇鹽混合，然后將其蒸干。為此目的，合適的可藥用的陽離子包括(但并不局限于)金屬陽離子，如K+、Na+、NH+4;或可溶于水的胺加成鹽如葡糖胺鹽、低級烷醇銨和其它可藥用的有機胺的鹽;及堿土金屬陽離子如Ca2+、Mg2+。一般情況下，優(yōu)選N-葡糖胺鹽。
式Ⅰ化合物的可藥用的酸加成鹽可以通過常規(guī)方法將式(1)化合物的游離堿的溶液或懸浮液與等當量的可藥用的酸反應而制得。鹽的分離采用常規(guī)的濃縮和重結(jié)晶方法。合適的酸的實例是乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸(如甲磺酸、苯磺酸)和其它酸。優(yōu)選磷酸。
式(Ⅰ)化合物可以多種途徑給予需要治療的受試者，包括口服和非腸道給藥。優(yōu)選口服。一般情況下，式(Ⅰ)化合物以有效的日劑量給予病人，每日的有效劑量為125毫克至1250毫克，優(yōu)選每日1000毫克。當然，劑量的變化將取決于受治療病人的情況。在任何情況下，合適的劑量應取決于病人對給藥的反應。
式(Ⅰ)化合物可單獨或與可藥用的載體結(jié)合在一起分一次(例如一天一次)或多次劑量給藥。適宜的可藥用的載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機溶劑。式(Ⅰ)化合物和各種載體組成的組合物能以各種劑型方便地給藥，如片劑、粉劑、錠劑、糖漿和注射液等。必要時這些藥用組合物還包含有其它成分，如矯味劑、粘合劑、賦形劑等。就優(yōu)選的口服給藥途徑而言，含有各種賦形劑(如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣)的片劑可以與各種崩解劑(如淀粉、藻酸和某些復合的硅酸鹽)和各種粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉件膠)一起應用。另外，滑潤劑如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鹽和滑石也經(jīng)常用于壓片目的。相同類型的固體組合物也可作為填料填于軟的和硬的明膠囊中。為此目的的優(yōu)選物質(zhì)是乳糖和高分子量的聚乙烯乙二醇類。當制備口服的水懸浮液或酏劑時，其中的主要活性成份可以與各種甜味劑或矯味劑、色素或顏料結(jié)合，若需要的話，還可加入乳化劑和懸浮劑，同時使用稀釋劑如水、乙醇、丙烯乙二醇、丙三醇和它們的混合物。
就非腸道給藥而言，將式(Ⅰ)的新化合物溶于芝麻油、花生油、丙二醇水溶液及無菌水溶液中形成溶液而應用。所述的水溶液需要時可用緩沖液處理，所述的液體稀釋劑應先用足夠的鹽或葡萄糖調(diào)至等滲。以上列舉的那些具體水溶液尤其適合于靜脈、肌肉、皮下和腹腔注射給藥。在這方面，所用的無菌介質(zhì)技術(shù)人員通過標準技術(shù)均可獲得。
現(xiàn)通過以下的實例來解釋本發(fā)明，但決不是限制其范圍。
進行了一項臨床研究，其中將Zopolrestat作為降血脂劑進行了評價。研究的病人為患糖尿病性外周對稱性多神經(jīng)病的男人和無小孩生育能力的女人組成。研究設計包括先是兩周的單盲安慰劑試驗期，然后是12周的雙盲試驗期，在此期間，隨機分配病人服用安慰劑或Zopolrestat，兩種均是1000mg模壓片。其中有146名病人被隨機地分到了Zopolrestat組，143名病人隨機地分到了安慰劑組。
在奧林帕斯分析儀上用常規(guī)方法分析了受試病人的血漿甘油三酸酯。通過所用的試劑系統(tǒng)，樣品中的甘油三酸酯用脂肪酶水解為脂肪酸和甘油。在甘油激酶存在下甘油被5′-三膦酸腺苷(ATP)磷酸化，產(chǎn)生3-磷酸甘油酯。3-磷酸甘油酯被磷酸甘油酯氧化酶氧化成磷酸二羥丙酮酯。并且被過氧化氫氧化由4-氨基安替比林和3-羥基-2，4，6-三溴苯甲酸組成的色原形成一個在540nm波長有吸收的紅色色原，顏色的深淺與存在的甘油三酸酯和游離甘油的濃度成正比。然后將吸收值與已知的標準試劑產(chǎn)生的吸收值比較，直接打印出結(jié)果。
在以上的研究中，Zopolrestat組和安慰劑組的基線甘油三酸酯平均濃度各自為304.56mg/dl和269.51mg/dl。在雙盲試驗期間，Zopolrestat組和安慰劑組的濃度的平均變化分別為-50.39mg/dl和-1.45mg/dl。根據(jù)調(diào)整甘油三酸酯濃度的基線差異的方差分析，證明這些差異具有明顯的統(tǒng)計學意義(P＝0.0052)
權(quán)利要求
1.一種降低哺乳動物，尤其是人類血脂水平的藥物，它含有有效量的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽及可藥用的載體或賦形劑，式(Ⅰ)為 其中，R1是羥基或一種基團，該基團在體內(nèi)能被除去而產(chǎn)生R1為羥基的式Ⅰ化合物；X和Y可相同或不同，并選自下列基團氫、三氟甲基、氟和氯。
2.權(quán)利要求1的藥物，其中所述的化合物選自A).[3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;B).[3，4-二氫-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;C).[3-(5，7-二氟苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;D).[3-(5，7-氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸;和E).[3-(5，7-二氯苯并噻唑-2-基甲基)-3，4-二氫-4-氧代-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸。
3.權(quán)利要求2的藥物，其中所說的化合物是[3，4-二氫-4-氧代-3-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-2，3-二氮雜萘-1-基]乙酸。
4.權(quán)利要求1的藥物，它以口服形式給藥。
5.權(quán)利要求2的藥物，它以口服形式給藥。
6.權(quán)利要求3的藥物，它以口服形式給藥。
7.權(quán)利要求1至3中任一權(quán)項的藥物在降低人類血脂水平中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種降低哺乳動物血脂水平的藥物，它含有有效量的式I化合物或其可藥用鹽，及任選的可藥用的載體。式I中R
文檔編號A61K31/50GK1103783SQ94105849
公開日1995年6月21日 申請日期1994年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月10日
發(fā)明者M·J·彼得森 申請人:美國輝瑞有限公司