專利名稱：供免疫抑制的flt3抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)，預(yù)防或治療免疫相關(guān)性疾病和篩選針對預(yù)防或治療免疫相關(guān)性疾病的治療劑的方法。本發(fā)明的療法包含投與FMS相關(guān)的酪氨酸激酶3(FLT3)抑制劑，其是患者所需者，例如患有移植手術(shù)后的器官排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主疾病(GVHD)或狼瘡的患者。針對治療免疫相關(guān)性疾病而篩選治療劑的方法，包括利用具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠。
背景技術(shù)：
免疫相關(guān)性疾病，特別是移植手術(shù)后的器官排斥、糖尿病、移植物抗宿主疾病(GVHD)、格雷夫斯(氏)病(Graves’ disease)和狼瘡仍是影響地球上無數(shù)人類的使人衰弱的疾病。貝切特(氏)病免疫相關(guān)性疾病可潛在地對個人造成破壞性極大且不可回復(fù)的副作用并可能發(fā)生(例如由于提高免疫是統(tǒng))。免疫相關(guān)性疾病是由各種免疫是統(tǒng)過盛所造成，諸如骨髓移植排斥、移植手術(shù)后的實·體器官排斥、強(qiáng)直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血(Aplastic anemia)、貝切特(氏)病(Behcet's disease)、格雷夫斯(氏)病、溶血性貧血、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少紫癜(ITP)、多發(fā)性硬化癥(MS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener’ s granulomatosis)、I型糖尿病、重癥肌無力(Myasthenia gravis)、牛皮癬。近期,針對大部份作用于免疫反應(yīng)的T細(xì)胞臂的療法常常導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制。有鑒于此，針對前述所示吾人希望獲得新的療法。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在吾人提供抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)、治療免疫相關(guān)性疾病和篩選針對治療FLT3及其相關(guān)性疾病的治療劑的方法，包括免疫相關(guān)性疾病和神經(jīng)性疾病，尤其，通過抑制于FMS相關(guān)的酪氨酸激酶3 (FLT3)FLT3的信號傳導(dǎo)和FLT3相關(guān)性疾病以治療，例如降低在活體中發(fā)展的樹突細(xì)胞(DC)數(shù)目和降低活化T細(xì)胞的能力。在這一方面，本發(fā)明提供抑制細(xì)胞免疫反應(yīng)的方法，是包括至少將一個降低FLT3活性的FLT3抑制劑接觸該細(xì)胞。在某些實施例中，該細(xì)胞為一樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞或神經(jīng)是統(tǒng)細(xì)胞，例如神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocyte)、許旺氏細(xì)胞(Shwann Cell)、星形(膠質(zhì))細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)元細(xì)胞態(tài)樣中，包括例如一個或多個傳入神經(jīng)元細(xì)胞、傳出神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、Y-氨基丁酸能神經(jīng)元細(xì)胞(GABAergic neurons)、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺性神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、分裂后神經(jīng)元(postmitotic neurons)、胚胎神經(jīng)元或是視網(wǎng)膜中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
復(fù)在某些實施例中，F(xiàn)LT3的激酶活性被降低，其相關(guān)實例中，F(xiàn)LT3的自磷酸化活性被降低。
在此一方面，F(xiàn)LT3抑制劑選自一個或多個小分子、反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽 (peptidomimetic)、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合,相關(guān)的實例中，該小分子選自一個或多個 CEP701、AG1296、AG1295、CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SU11248、SU5416、 SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯并咪坐喹諾酮(amino-benzimidazole-qui nolones)、Ki23819、十字抱喊(staurosporine)衍生物。
更相關(guān)的實施例有，該小分子是如通式I的化合物:
權(quán)利要求
1.一種以至少一個降低FLT3激酶活性的FLT3激酶抑制劑制備誘發(fā)選自成熟樹突細(xì)胞及NK細(xì)胞的免疫細(xì)胞細(xì)胞凋零的藥物的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑下調(diào)細(xì)胞的免疫刺激能力。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑抑制選自成熟樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、T-細(xì)胞、B-細(xì)胞及神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的免疫反應(yīng)。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中該神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞為神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、許旺氏細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中該神經(jīng)元細(xì)胞為一個或多個傳入神經(jīng)元細(xì)胞、傳出神經(jīng)元、中間神經(jīng)元、Y-氨基丁酸能神經(jīng)元細(xì)胞、膽堿能神經(jīng)元、多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色氨能神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、分裂后神經(jīng)元、胚胎神經(jīng)元或是視網(wǎng)膜中的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑選自一個或多個小分子、反義寡核苷酸、抗FLT3抗體、抗FLT3抗體的抗原結(jié)合片段、多肽、擬肽、編碼肽的核酸、有機(jī)分子和其任意組合。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該小分子選自一個或多個CEP701、AG1296、AG1295、 CEP-5214、CEP-7055、PKC412、SUl1248、SU5416、SU5614、MLN518、BAY43-9006、CHIR-258、氨基苯并咪坐喹諾酮、Ki23819。
8.如權(quán)利要求6所述的用途，該小分子是如通式I所示的化合物:
9.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該小分子選自:
10.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該抗體選自一個或多個MC-EBlO和MC-NC7。
11.如權(quán)利要求I所述的用途，其中該抗體包括單克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、抗獨(dú)特型抗體、人源化抗體，完全人源化抗體、靈長類化抗體和其任意組合。
12.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該抗體特異地識別FLT3激酶的磷酸化形式。
13.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該抗體特異地識別FLT3激酶的非磷酸化形式。
14.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該反義寡核苷酸為一個或多個選自圖9的核苷酸序列。
15.如權(quán)利要求I所述的用途，其中該FLT3激酶抑制劑降低FLT3依賴的信號傳導(dǎo)。
16.如權(quán)利要求I所述的用途，其中該藥物治療患者的FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該FLT3疾病或相關(guān)疾病為免疫相關(guān)疾病。
18.如權(quán)利要求17所述的用途，其中該免疫相關(guān)疾病為一種或多種器官排斥、骨髓移植排斥、非清髓性骨髓移植排斥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、貝切特氏病、I型糖尿病、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯氏病、自身免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、高免疫球蛋白E綜合癥、自發(fā)性血小板減少性紫癜、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、克隆氏癥、多發(fā)性硬化癥、 重癥肌無力、牛皮癬和狼瘡。
19.如權(quán)利要求16所述的用途，其中該FLT3疾病或FLT3相關(guān)疾病為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中該神經(jīng)系統(tǒng)疾病為一種或多種神經(jīng)變性疾病或軸突變性疾病。
21.如權(quán)利要求17所述的用途，其中該患者為哺乳類動物。
全文摘要
本發(fā)明涉及供免疫抑制的FLT3抑制劑。提供抑制所述的免疫系統(tǒng)及治療免疫相關(guān)疾病的新方法。本發(fā)明的治療劑包括投與患者所需的FLT3抑制劑化合物，例如患有器官排斥、骨髓移植排斥、后天免疫缺乏綜合癥、強(qiáng)直性脊椎炎、關(guān)節(jié)炎、再生障礙性貧血、移植物抗宿主疾病、格雷夫斯(氏)病、確立的實驗性變應(yīng)性腦炎(EEAE)、多發(fā)性硬化癥、狼瘡或神經(jīng)性疾病的患者。本方法也提供篩選治療免疫疾病的治療劑的方法，包括使用所述具有提高水平的FLT3受體活性的小鼠。
文檔編號A61P19/02GK103251953SQ20131011684
公開日2013年8月21日 申請日期2005年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月19日
發(fā)明者D·斯莫爾, K·A·沃特比, D·帕多略 申請人:約翰·霍普金斯大學(xué)