專利名稱：一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法。
背景技術(shù)：
結(jié)腸癌(carcinoma of colon)是消化道常見的惡性腫瘤,可發(fā)生于結(jié)腸的任何部位，以乙狀結(jié)腸最為多見。據(jù)世界流行病學(xué)調(diào)查，結(jié)腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭等地的發(fā)病率最高，位居惡性腫瘤的前二、三位。在我國，據(jù)最新研究資料報道，結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，尤其在一些大城市，結(jié)直腸癌的發(fā)病率上升 迅速，如上海，結(jié)直腸癌的發(fā)病率已從早前的第五位上升到第二位，已接近第一位肺癌的發(fā)病率。由于結(jié)腸癌起病隱匿，早期臨床癥狀不明顯，到癥狀顯現(xiàn)后，大多已屬中晚期。迄今為止，國際上對結(jié)腸癌尚無有效的治療方法，西醫(yī)最有效的治療手段仍以手術(shù)切除為早期結(jié)腸癌首選的治療方法，輔以全身治療(化療、放療、免疫治療等)。但隨之而來的術(shù)后綜合癥，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，及放化療出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)等，致使許多患者無法承受而被迫中斷治療，嚴(yán)重威脅患者的生命。此外，昂貴的治療費用也讓患者望而怯步。近年來的研究表明，中醫(yī)中藥治療結(jié)腸癌多學(xué)科綜合療法已被廣泛應(yīng)用，并在結(jié)腸癌的臨證治療中充分發(fā)揮其辯證施治和多靶點治療的優(yōu)勢，尤其是對于不能耐受手術(shù)者，且伴有其他重要臟器疾病的中、晚期患者，多采用扶正固本、活血化瘀、止痛散結(jié)、清熱解毒等辨證施治方法，療效顯著，不僅對控制疼痛、降低毒副作用，而且對提高患者生存期質(zhì)量和延長生命等方面具有獨特的優(yōu)勢。由于目前中醫(yī)臨床對結(jié)腸癌的治療大多采用口月艮、灌腸或兩者皆用給藥。一般口服給藥入胃后極易發(fā)生分解，穩(wěn)定性差，無法使藥物以高濃度分散到作用部位發(fā)揮療效。除此之外，肝臟首過效應(yīng)，使得部分藥物在肝臟分解，難以直達(dá)病變部位，未能發(fā)揮最大限度的治療作用?？诜Y(jié)腸祀給藥系統(tǒng)(oral colon targeting-drug delive rysystem, 0CTDS),又稱口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。OCTDS是通過藥物傳遞技術(shù)，使藥物經(jīng)口服后，在上消化道不釋放，將藥物運送到人體回盲部后開始崩解或蝕解并釋放出來，從而使藥物在人體結(jié)腸發(fā)揮局部或全身治療作用?，F(xiàn)今，以西藥為原料的結(jié)腸靶向制劑研發(fā)已相當(dāng)普遍，但中藥及中藥復(fù)方制劑的上市品種非常有限。中藥靶向制劑是以中藥為原料，提取其有效部位或單體，采用不同的載體制成的藥物制劑。中藥結(jié)腸靶向給藥制劑能解決普通制劑口服后在到達(dá)結(jié)腸和直腸前被吸收或降解的問題，可使全結(jié)腸釋藥分布均勻，提高結(jié)腸病變部位藥物濃度，減少服用劑量，降低對胃腸道的刺激和藥物經(jīng)吸收后引起的毒副作用，從而發(fā)揮最佳的療效，利于治療。此外，還可避免口服給藥在胃腸道破壞及肝臟的首過效應(yīng)，起到了增效減毒和提高患者用藥的依從性，并可較大幅度地減輕患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)。此類制劑還能替代某些毒副作用大或需直腸給藥的藥物，尤其是對結(jié)腸癌、結(jié)腸炎、便秘等腸道疾病的治療極為有利。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于設(shè)計提供一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法的技術(shù)方案。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟
1)按處方的配比稱取黃苗12 30份、生地6 15份、干蟾皮3 9份和苦參6 15
份；
2)分別提取各原藥材中的有效部位，經(jīng)混合，得到混合浸膏；3)按混合浸膏、填充劑、助流劑的重量比145.O 160.0:261 288:2. 03 2. 24稱取輔料，將填充劑加入混合浸膏中，混勻，濕法制粒，得濕顆粒，干燥，整粒，得干顆粒，再加入助流劑，壓片，得到芪蟾素片；
4)按成膜劑、增塑劑、抗粘劑重量比10.O 35.0:0. 50 7. 00 :2. 00 7. 00稱取輔料，得到包衣液，再將芪蟾素片進(jìn)行包衣處理，得到治療結(jié)腸癌的PH依賴型芪蟾口服結(jié)腸革巴向片；
5)按成膜劑、增塑劑、抗粘劑重量比5.O 20.0:1. 00 4. 00 :1. 00 4. 00稱取輔
料，得到包衣液，再將芪蟾素片進(jìn)行包衣處理，得到治療結(jié)腸癌的PH-時滯結(jié)合型芪蟾口服結(jié)腸祀向片。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中混合浸膏具體制備步驟如下
1)黃芪中加6 10倍70% 90%乙醇進(jìn)行回流提取，提取I 3次，每次I 2小時，合并乙醇提取液得到提取液A，提取液A經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為I: O. 5 I，即得黃芪醇提濃縮液；
2)生地和黃芪藥渣中加6 10倍水，煎煮I 3次，每次I 2小時，合并水提液得到提取液B，提取液B經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到50 70%，靜置24 48小時后，抽濾，得粗多糖I，揮去乙醇后加水至藥液比為1:0. 5 1，再加乙醇，使含醇量達(dá)到50 70%，靜置24 48小時后,抽濾,得粗多糖II ；
3)干蟾皮中加8 12倍70% 90%乙醇進(jìn)行回流提取，提取I 3次，每次I 2小時，合并乙醇提取液得到提取液C，提取液C經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為I: O. 5 I，即得干蟾皮醇提濃縮液；
4)苦參中加6 10倍水，提取I 3次，每次I 2小時，合并水提液得到提取液D，提取液D經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到50 70%，靜置24 48小時后，抽濾，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 5 1，即得苦參濃縮液；
5)將黃芪醇提濃縮液、干蟾皮醇提濃縮液、苦參濃縮液合并，濃縮至相對密度為
I.25 I. 40的浸膏，即得到浸膏I ；
6)將粗多糖II與浸膏I混合均勻作為混合浸膏備用。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中填充劑為淀粉、乳糖、糖粉、糊精和微晶纖維素中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選為淀粉和糊精的混合物。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選為硬脂酸鎂。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中填充劑加入到混合浸膏中，制軟材，過14 18目篩，得濕顆粒，50 60°C干燥，12 65目整粒，得干顆粒，加入助流劑，調(diào)節(jié)壓力至95. 00 120. 00 N · cm_2，壓制成直徑為8. 5 10. 5mm,厚度為4. O 5. Omm的潛弧片，并且控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度在65 70%±1%，即得芪蟾素片。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)中成膜劑為尤特奇S100。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟5)中成膜劑為尤特奇S100、乙基纖維素。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)、步驟5)中增塑劑為三乙酸甘油、枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯的一種或一種以 上的混合物，優(yōu)選為鄰苯二甲酸二乙酯。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)、步驟5)中抗粘劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉的一種或一種以上的混合物，優(yōu)選為滑石粉。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)、步驟5)中將稱取的成膜劑溶于85 95%乙醇，加入增塑劑、抗粘劑混勻，再加入85 95%乙醇使包衣液濃度達(dá)5 7%g · πιΓ1,即得包衣液；將芪蟾素片置包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液，包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度30 70°C，包衣液流速為O. 5 4. OmL霧化壓力為O. I
O.3MPa，轉(zhuǎn)速為10 25r · mirT1，槍_床距離為14 16cm，噴槍對準(zhǔn)片床偏上1/6 1/2處進(jìn)行噴射，片床物料重量不低于380 420g，進(jìn)行包衣，使包衣增重3 10%，即得治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片由黃芪、生地、干蟾皮、苦參組成，具有益氣養(yǎng)陰，解毒利濕之功效。黃芪性甘、溫，歸肺、脾經(jīng)，具有補氣升陽、托毒生肌之功效，為君藥；生地性甘、寒，歸心、肝、胃、腎經(jīng)，具滋陰清熱涼血之功效，為臣藥，生地臣藥配黃芪君藥，君臣合用，補氣生津、增液通腑；干蟾皮性辛、涼，歸心、肺、脾、大腸經(jīng)，能清熱解毒、利尿消腫、化瘀散堅，為佐藥；苦參性苦、寒，歸肝、膽、大腸經(jīng)，能清熱解毒、燥濕祛邪，為使藥，引全方入大腸經(jīng)。以上諸藥配伍，共奏益氣生津、清熱通腑、化瘀散堅、攻補兼施、平衡陰陽之效。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法為，提取方中藥物的有效部位(有效成分)并通過劑型創(chuàng)新，將其開發(fā)成新型中藥復(fù)方口服結(jié)腸靶向制劑-芪蟾口服結(jié)腸靶向片?？诜Y(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(OCTDS)現(xiàn)己發(fā)展出不同原理的多種結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)，包括基于小腸恒定的轉(zhuǎn)運時間的時滯型釋藥系統(tǒng)；基于胃腸道逐漸升高的PH值，選擇pH敏感材料制備的PH依賴型釋藥系統(tǒng)；基于結(jié)腸細(xì)菌所產(chǎn)生的獨特酶系，制備能被結(jié)腸菌酶特異性降解的酶觸發(fā)型釋藥系統(tǒng)。另外還有壓力依賴型釋藥系統(tǒng)、有機酸誘導(dǎo)型釋藥系統(tǒng)、脈沖式釋藥系統(tǒng)等。本發(fā)明優(yōu)選的素片輔料配比及片芯成型工藝，是根據(jù)結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的生理特點，利用結(jié)腸高PH生理環(huán)境及小腸恒定的轉(zhuǎn)運時間等，分別考察了 pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片和pH-時滯結(jié)合型芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備工藝及體外溶出度試驗。本發(fā)明在中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)制備方法研制了一種能對“證”下藥，且能直達(dá)病灶的抗結(jié)腸癌中藥復(fù)方靶向新劑型，適用于脾虛濕熱型結(jié)腸癌及術(shù)后綜合癥的防治。其不僅可填補中藥復(fù)方(有效部位或有效成分)口服結(jié)腸靶向給藥的空白，而且豐富了中醫(yī)在結(jié)腸癌臨證治療中充分發(fā)揮辯證施治和多靶點治療的研究思路和方法，并對開展中藥臨床藥學(xué)研究、中藥新劑型的創(chuàng)新和推動我國醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展將起到引領(lǐng)和示范作用。所述的一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的中藥復(fù)方提取物經(jīng)初步藥效學(xué)驗證，應(yīng)用現(xiàn)代制藥技術(shù)制備的芪蟾口服結(jié)腸靶向片(浸膏)，其制備工藝可行，且具有提高機體免疫功能、抗腫瘤、降低毒副作用等，并可為臨床安全用藥劑量的篩選提供參考依據(jù)。本發(fā)明臨床具體的使用方法為口服，一日3次，每次4 6片。
具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明。實施例I :混合浸膏的制備
黃芪15g，加6倍80%乙醇進(jìn)行回流提取，提取3次，每次I. 5小時，合并乙醇提取液得到提取液A，提取液A經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 5，即得黃芪醇提濃縮液；生地12g和黃芪藥渣中加10倍水，煎煮3次，每次I. 5小時，合并水提液得到提取液B，提取液B經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到50%，靜置24小時后，抽濾，得粗多糖I，揮去乙醇后加水至藥液比為I: I,再加乙醇,使含醇量達(dá)到50%，靜置24小時后，抽濾，得粗多糖II ；干蟾皮9g加8倍70%乙醇進(jìn)行回流提取，提取I次，每次I小時，合并乙醇提取液得到提取液C，提取液C經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:1，即得干蟾皮醇提濃縮液；苦參12g加10倍水，提取I次，每次I. 5小時，合并水提液得到提取液D，提取液D經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到70%，靜置48小時后，抽濾，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 5，即得苦參濃縮液；
將黃芪醇提濃縮液、干蟾皮醇提濃縮液、苦參濃縮液合并，濃縮至相對密度為I. 35
I.40的浸膏，即得到浸膏I ;
將粗多糖II與浸膏I混合均勻得到混合浸膏。
實施例2 :混合浸膏的制備
黃芪12g加10倍90%乙醇進(jìn)行回流提取，提取2次，每次I小時，合并乙醇提取液得到提取液A，提取液A經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:1，即得黃芪醇提濃縮液；
生地6g和黃芪藥渣中加8倍水，煎煮2次，每次2小時，合并水提液得到提取液B，提取液B經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到60%，靜置48小時后，抽濾，得粗多糖I，揮去乙醇后加水至藥液比為1:0. 5，再加乙醇，使含醇量達(dá)到60%，靜置48小時后，抽濾，得粗多糖II ；干蟾皮6g加10倍80%乙醇進(jìn)行回流提取，提取I次，每次2小時，合并乙醇提取液得到提取液C，提取液C經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 5，即得干蟾皮醇提濃縮液；苦參15g加8倍水，提取3次，每次I. 5小時，合并水提液得到提取液D，提取液D經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到70%，靜置24小時后，抽濾，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:1，即得苦參濃縮液；
將黃芪醇提濃縮液、干蟾皮醇提濃縮液、苦參濃縮液合并，濃縮至相對密度為I. 30
I.35的浸膏，即得到浸膏I ;
將粗多糖II與浸膏I混合均勻得到混合浸膏。實施例3 :混合浸膏的制備 黃芪30g加8倍70%乙醇進(jìn)行回流提取，提取2次，每次I. 5小時，合并乙醇提取液得到提取液A，提取液A經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 8，即得黃芪醇提濃縮液；生地15g和黃芪藥渣中加6倍水，煎煮3次，每次2小時，合并水提液得到提取液B，提取液B經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到70%，靜置24小時后，抽濾，得粗多糖I，揮去乙醇后加水至藥液比為I: I,再加乙醇,使含醇量達(dá)到70%，靜置24小時后，抽濾，得粗多糖II ；干蟾皮3g加10倍80%乙醇進(jìn)行回流提取，提取2次，每次2小時，合并乙醇提取液得到提取液C，提取液C經(jīng)回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:1，即得干蟾皮醇提濃縮液；苦參6g加6倍水，提取3次，每次2小時，合并水提液得到提取液D，提取液D經(jīng)濃縮后加乙醇，使含醇量達(dá)到70%，靜置24小時后，抽濾，濾液回收乙醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 8，即得苦參濃縮液；
將黃芪醇提濃縮液、干蟾皮醇提濃縮液、苦參濃縮液合并，濃縮至相對密度為I. 25
I.30的浸膏，即得到浸膏I ;
將粗多糖II與浸膏I混合均勻得到混合浸膏。實施例4 :一種治療結(jié)腸癌的芪蟾素片的制備
稱取淀粉87. 0g、糊精174. Og,加入混合浸膏145g，制軟材，過18目篩，得濕顆粒，55°C干燥，12目 60目整粒，得干顆粒，加入硬脂酸鎂2. 03g,調(diào)節(jié)壓力在95. 00 120. 00N · CnT2范圍內(nèi)，壓制成直徑為8. 5mm,厚度為5mm的潛弧片、生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在68%±1%，即得芪蟾素片。實施例5 :—種治療結(jié)腸癌的芪蟾素片的制備
稱取淀粉186. 9g、糊精93. 5g，加入混合浸膏155. 8g，制軟材，過16目篩，得濕顆粒，60°C干燥，14 60目整粒，得干顆粒，加入硬脂酸鎂2. 18g，調(diào)節(jié)壓力在98. 00 117.90N ·αιΓ2范圍內(nèi)，壓制成直徑為IOmm,厚度為4. 5mm的潛弧片、生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在69%±1%，即制得芪蟾素片。實施例6 :—種治療結(jié)腸癌的芪蟾素片的制備
稱取淀粉141. 6g、糊精141. 6g，加入混合浸膏157. 3g，制軟材，過14目篩，得濕顆粒，50°C干燥，14目 65目整粒，得干顆粒，加入硬脂酸鎂2. 20g,調(diào)節(jié)壓力在103. 00 118. 50N ·αιΓ2范圍內(nèi)，壓制成直徑為10. 5mm,厚度為4mm的潛弧片、生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度應(yīng)控制在65%±1%，即制得芪蟾素片。實施例4 6中填充劑為淀粉、乳糖、糖粉、糊精和微晶纖維素中的一種或一種以上的混合物，助流劑采用硬脂酸鎂、滑石粉中的一種或一種以上的混合物，也能達(dá)到與實施例4 6相似的技術(shù)效果。實施例7 pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片包衣輔料的篩選 配制含不同種類增塑劑的結(jié)腸靶向包衣液(見表I)。表I不同種類增塑劑包衣處方試驗表將實施例4 6苗蟾素片置包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液,進(jìn)行包衣(包衣增重10%),即制得PH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片。采用中國藥典2005版二部附錄XC溶出度測定法中第一法(槳法)，對以上樣品進(jìn)行體外釋放度評價。溶出介質(zhì)人工胃液(O. Imol-T1鹽酸溶液)1000ml、人工腸液(pH6. 8磷酸鹽緩沖液)1000ml、人工結(jié)腸液(pH7. 8-8. O磷酸鹽緩沖液)1000ml。攪拌漿轉(zhuǎn)速150r · mirT1 ’溫度:37 + O. 5 0C0將制得的pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片投入溶出杯中，分別于人工胃液2h后，取樣50ml，得人工胃液溶出試液，并棄去上述溶出杯中的溶液，立即加入磷酸鹽緩沖溶液(pH6.8) (1000ml，分別在運轉(zhuǎn)2、4h后各取樣50ml (同時補加等量的溶出介質(zhì))，得人工小腸溶出試液。棄去上述溶出杯中的溶液，立即加入磷酸鹽緩沖溶液，調(diào)節(jié)溶出液(PH7. 8 8. 0)，分別于運轉(zhuǎn)l、2h后各取樣50ml (同時補加等量的溶出介質(zhì))，得人工結(jié)腸溶出試液。將上述各溶出試液，經(jīng)分離純化得供試品溶液。選擇黃芪(君藥)中的黃芪甲苷累積釋放百分率為檢測指標(biāo)，測定其累積溶出量。測定結(jié)果(見表2):
表2不同種類增塑劑黃芪甲苷體外累計釋放百分率(％)
結(jié)果表明以TRI為增塑劑，藥物在人工腸液中泄露較多，黃芪甲苷累計釋放率分別達(dá)到26. 67%，而DEP和TEC相比，TEC雖然使藥物在人工腸液中泄露較少，但在人工結(jié)腸液(Ih)中包衣片的釋藥速度相對較慢；經(jīng)綜合考慮，選擇DEP作為增塑劑，能較好地改善包衣膜性能，達(dá)到其增加結(jié)腸靶向釋藥性能的預(yù)期目的。實施例8 :pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備工藝
稱取 Eudragit Sltltl (尤特奇 S100) 18. 00g, DEP (鄰苯二甲酸二乙酯)O. 90g，滑石粉3. 60g,加入85%乙醇攪拌均勻，制得包衣液，包衣液濃度為5% (g · mL—1)。將實施例4 6制得的芪蟾素片置包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液,包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度50°C,包衣液流速為O. 5mL · mirT1,霧化壓力為O. IMPa,轉(zhuǎn)速為15r · mirT1,槍-床距離為15cm,噴槍對準(zhǔn)片床偏上1/3處進(jìn)行噴射，片床物料重量不低于400g，進(jìn)行包衣，使包衣增重為5%，即制得pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片。實施例9 :pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備工藝
稱取Eudragit S100 20. 00g, DEP 4. OOg,滑石粉4. OOg,加入95%乙醇攪拌均勻，制得包衣液，包衣液濃度為6% (g·!!!!/1)。將實施4 6例制得的芪蟾素片置包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液，包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度60°C，包衣液流速為2. 5mL · mirT1，霧化壓力為O. 3MPa，轉(zhuǎn)速為20r · mirT1，槍-床距離為16cm，噴槍對準(zhǔn)片床偏上1/6處進(jìn)行噴射，片床物料重量不低于380g，進(jìn)行包衣，使包衣增重7%，即制得pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片。實施例10 :pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備工藝
稱取Eudragit S10035. 00g, DEP3. 50g，滑石粉7. 00g，加入90%乙醇攪拌均勻，即得包衣液，包衣液濃度為7% (g · mL_1)o將實施例4 6制得的芪蟾素片置包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液，包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度70°C，包衣液流速為3. OmL · mirT1，霧化壓力為O. 2MPa，轉(zhuǎn)速為15r · mirT1，槍-床距離為14cm，噴槍對準(zhǔn)片床偏上1/2處進(jìn)行噴射，片床物料重量不低于420g，進(jìn)行包衣，使包衣增重10%，即制得pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片。實施例8 10中增塑劑采用三乙酸甘油(TRI)、枸櫞酸三乙酯(TEC)、鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)的一種或一種以上的混合物，抗粘劑采用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉的一種或一種以上的混合物，也能達(dá)到與實施例8 10相似的技術(shù)效果。實施例11 pH-時滯結(jié)合型芪蟾口服結(jié)腸靶向片包衣輔料的篩選 配制含不同配比成膜劑的結(jié)腸靶向包衣液(見表3)。表3成膜劑不同配比包衣處方試驗表
權(quán)利要求
1.一種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于包括以下エ藝步驟 1)按處方的配比稱取黃苗12 30份、生地6 15份、干蟾皮3 9份和苦參6 15份； 2)分別提取各原藥材中的有效部位，經(jīng)混合，得到混合浸膏； 3)按混合浸膏、填充劑、助流劑的重量比145.O 160.0:261 288:2. 03 2. 24稱取輔料，將填充劑加入混合浸膏中，混勻，濕法制粒，得濕顆粒，干燥，整粒，得干顆粒，再加入助流劑，壓片，得到芪蟾素片； 4)按成膜劑、增塑劑、抗粘劑重量比10.O 35. 0:0. 50 7. 00 :2. 00 7. 00稱取輔料，得到包衣液，再將芪蟾素片進(jìn)行包衣處理，得到治療結(jié)腸癌的PH依賴型芪蟾ロ服結(jié)腸革巴向片； 5)按成膜劑、增塑劑、抗粘劑重量比5.O 20.0:1. 00 4. 00 :1. 00 4. 00稱取輔料，得到包衣液，再將芪蟾素片進(jìn)行包衣處理，得到治療結(jié)腸癌的PH-時滯結(jié)合型芪蟾ロ服結(jié)腸祀向片。
2.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟2)中混合浸膏具體制備步驟如下 1)黃芪中加6 10倍70% 90%こ醇進(jìn)行回流提取，提取I 3次，每次I 2小吋，合并こ醇提取液得到提取液A，提取液A經(jīng)回收こ醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 5 1，即得黃芪醇提濃縮液； 2)生地和黃芪藥渣中加6 10倍水，煎煮I 3次，每次I 2小時，合并水提液得到提取液B，提取液B經(jīng)濃縮后加こ醇，使含醇量達(dá)到50 70%，靜置24 48小時后，抽濾，得粗多糖I，揮去こ醇后加水至藥液比為1:0. 5 1，再加こ醇，使含醇量達(dá)到50 70%，靜置24 48小時后,抽濾,得粗多糖II ； 3)干蟾皮中加8 12倍70% 90%こ醇進(jìn)行回流提取，提取I 3次，每次I 2小時，合并こ醇提取液得到提取液C，提取液C經(jīng)回收こ醇至無醇味，濃縮至料液比為I:O. 5 I，即得干蟾皮醇提濃縮液； 4)苦參中加6 10倍水，提取I 3次，每次I 2小吋，合并水提液得到提取液D，提取液D經(jīng)濃縮后加こ醇，使含醇量達(dá)到50 70%，靜置24 48小時后，抽濾，濾液回收こ醇至無醇味，濃縮至料液比為1:0. 5 1，即得苦參濃縮液； 5)將黃芪醇提濃縮液、干蟾皮醇提濃縮液、苦參濃縮液合并，濃縮至相對密度為I.25 I. 40的浸膏，即得到浸膏I ； 6)將粗多糖II與浸膏I混合均勻作為混合浸膏備用。
3.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中填充劑為淀粉、乳糖、糖粉、糊精和微晶纖維素中的ー種或ー種以上的混合物，優(yōu)選為淀粉和糊精的混合物。
4.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中助流劑為硬脂酸鎂、滑石粉中的ー種或ー種以上的混合物，優(yōu)選為硬脂酸鎂。
5.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟3)中填充劑加入到混合浸膏中，制軟材，過14 18目篩，得濕顆粒，50 60°C干燥，12 65目整粒，得干顆粒，加入助流劑，調(diào)節(jié)壓カ至95. 00 120.00 Ν·αιΓ2，壓制成直徑為8. 5 10. 5mm,厚度為4. O 5. Omm的潛弧片，并且控制生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度在65 70%土 1%，即得芪蟾素片。
6.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)中成膜劑為尤特奇S100。
7.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟5)中成膜劑為尤特奇S100、こ基纖維素。
8.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)、步驟5)中增塑劑為三こ酸甘油、枸櫞酸三こ酷、鄰苯ニ甲酸ニこ酯的ー種或ー種以上的混合物，優(yōu)選為鄰苯ニ甲酸ニこ酷。
9.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在 于所述的步驟4)、步驟5)中抗粘劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉的ー種或ー種以上的混合物，優(yōu)選為滑石粉。
10.如權(quán)利要求I所述的ー種治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片的制備方法，其特征在于所述的步驟4)、步驟5)中將稱取的成膜劑溶于85 95%こ醇，加入增塑劑、抗粘劑混勻，再加入85 95%こ醇使包衣液濃度達(dá)5 7%g · mじ1，即得包衣液；將芪蟾素片置包衣鍋內(nèi)，噴入包衣液，包衣參數(shù)為進(jìn)風(fēng)溫度30 70°C，包衣液流速為O. 5 4. OmL · mirT1，霧化壓カ為O. I O. 3MPa,轉(zhuǎn)速為10 25r · mirT1,槍-床距離為14 16cm,噴槍對準(zhǔn)片床偏上1/6 1/2處進(jìn)行噴射，片床物料重量不低于380 420g，進(jìn)行包衣，使包衣增重3 10%，即得治療結(jié)腸癌的芪蟾ロ服結(jié)腸靶向片。
全文摘要
一種治療結(jié)腸癌的芪蟾口服結(jié)腸靶向片的制備方法，屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。其包括以下工藝步驟1)按處方的配比稱取黃芪、生地、干蟾皮和苦參；2)分別提取各原藥材中的有效部位，經(jīng)混合，得到混合浸膏；3)稱取混合浸膏、填充劑、助流劑，將填充劑加入混合浸膏中，混勻，濕法制粒，得濕顆粒，干燥，整粒，得干顆粒，再加入助流劑，壓片，得到芪蟾素片；4)稱取成膜劑、增塑劑、抗粘劑，得到包衣液，再將芪蟾素片進(jìn)行包衣處理，得到治療結(jié)腸癌的pH依賴型芪蟾口服結(jié)腸靶向片或pH-時滯結(jié)合型芪蟾口服結(jié)腸靶向片。本發(fā)明制備工藝可行，且具有提高機體免疫功能、抗腫瘤、降低毒副作用等，并可為臨床安全用藥劑量的篩選提供參考依據(jù)。
文檔編號A61K36/804GK102846816SQ20121010633
公開日2013年1月2日 申請日期2012年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月12日
發(fā)明者宋霄宏, 昝日增, 胡萬楊, 黃玉葉, 余躍, 田港, 張小燕 申請人:浙江中醫(yī)藥大學(xué)