專(zhuān)利名稱：：穩(wěn)定化藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于(R)-2-(4-溴-2-氟芐基)-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷-1，2′，3，5′-四酮(此后被稱為“AS-3201”)的穩(wěn)定化藥用組合物，此化合物具有強(qiáng)有力的醛糖還原酶抑制活性。在研究制備具有良好貯存穩(wěn)定性的含有AS-3201的藥用組合物方法的過(guò)程中，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，AS-3201藥物本身對(duì)熱和濕度是穩(wěn)定的，但是，當(dāng)AS-3201與藥用賦形劑或載體混合時(shí)，AS-3201表現(xiàn)出在較高濕度和較高溫度下有增加其降解產(chǎn)物的趨勢(shì)。在這種情況下，本發(fā)明者作了進(jìn)一步深入的研究，并發(fā)現(xiàn)，通過(guò)加入至少一種具有比AS-3201更強(qiáng)酸性的酸性物質(zhì)體為穩(wěn)定劑，可顯著地改善含AS-3201藥用組合物的穩(wěn)定性，從而最后完成了本發(fā)明。本發(fā)明的敘述本發(fā)明提供了一種含AS-3201的藥用組合物，它含有至少一種具有比AS-3201更強(qiáng)酸性的酸性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑。在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“pKal”是意指一種酸性物質(zhì)在其無(wú)限稀釋的溶液中，在25℃的酸離解指數(shù)。當(dāng)一種酸性物質(zhì)是多元酸時(shí)，它意指第一步離解的酸離解指數(shù)。術(shù)語(yǔ)“水溶解度”意指在100ml水中被溶解溶質(zhì)的最大量。名詞“大約”打算用于包含下述術(shù)語(yǔ)的數(shù)值。用于本發(fā)明藥用組合物的穩(wěn)定劑，包括具有比AS-3201更強(qiáng)酸性，即pKa=5.6-5.8的任何藥學(xué)上適用的酸性物質(zhì)。這些物質(zhì)的實(shí)例有己二酸，抗壞血酸，天冬氨酸，谷氨酸，檸檬酸，琥珀酸，酒石酸，乳酸，富馬酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸和磷酸。此外，優(yōu)選具有pKal小于大約4.5，以及在15℃-25℃水溶解度大于約10g/100ml的酸性物質(zhì)。優(yōu)選的酸性物質(zhì)是例如，抗壞血酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸和磷酸。特別優(yōu)選的酸性物質(zhì)是，具有pKal小于約3．3，以及在15℃-25℃水溶解度大于約50g/100ml的酸性物質(zhì)，包括例如，檸檬酸，酒石酸，馬來(lái)酸和磷酸，而在這些酸中，酒石酸是最優(yōu)選的。這些酸性物質(zhì)的含量根據(jù)這些酸性物質(zhì)的酸度或水溶解度和被組合的藥用賦形劑或載體的種類(lèi)而變化，但是，它通常是占藥用組合物總重量的大約0.2％-10％的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在大約0.5％-大約2.5％重量的范圍內(nèi)?？蓡为?dú)加入一種酸性物質(zhì)，或者加入二種或幾種物質(zhì)的混合物。本發(fā)明的藥用組合物可以是固體劑型，包括例如片劑，膠囊劑，顆粒劑和粉劑等。按常規(guī)的方法，通過(guò)將AS-3201同藥用賦形劑或載體如稀釋劑，崩解劑，粘合劑和潤(rùn)滑劑，以及作為穩(wěn)定劑的酸性物質(zhì)相混合，可制備這些藥用組合物。取決于制備該組合物的方法，可加入此酸性物質(zhì)本身，或者以該藥用組合物制備過(guò)程中應(yīng)用水或其它適合溶劑的溶液形式加入。還可對(duì)本發(fā)明的藥用組合物任選進(jìn)行包衣，或者本發(fā)明組合物還可以含有表面活性劑，著色劑和香味劑等。除了顯示與AS-3201具有不良配伍性的之外，可使用任何一種藥用賦形劑或載體。稀釋劑包括例如，乳糖，淀粉，結(jié)晶纖維素，D-甘露醇，蔗糖，葡萄糖，赤蘚醇，木糖醇，D-山梨醇，二份無(wú)水磷酸鈣和硫酸鈣。崩解劑包括例如，淀粉，結(jié)晶纖維素，低取代的羥丙基纖維素，羧甲醚纖維素，羧甲醚纖維素鈣，羧甲基淀粉鈉，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，部分預(yù)先凝膠化的淀粉和羥丙基淀粉。粘合劑包括例如，阿拉伯膠，淀粉，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，聚麥芽三糖，明膠，乙基纖維素，甲基纖維素，羧甲醚纖維素鈉，和糊精。潤(rùn)滑劑包括例如，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸，脂肪酸蔗糖酯，輕質(zhì)無(wú)水硅酸，滑石粉，氫化油的聚乙二醇。用于本發(fā)明藥用組合物的表面活性劑包括例如，脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚山梨酸酯。著色劑包括例如焦油染料，焦糖和紅色氧化鐵。香味劑包括例如增甜劑和香料。在本發(fā)明藥用組合物中AS-3201的含量，通常占藥用組合物總重量的大約0.5％-25％的范圍內(nèi)。其中AS-3201含量比較低的時(shí)候，作為穩(wěn)定劑的酸性物質(zhì)對(duì)改善藥用組合物的穩(wěn)定性特別有效。為了更穩(wěn)定地貯存含有AS-3201的本發(fā)明藥用組合物，如果有必要，可將本組合物包裝在低濕氣通透性材料的藥瓶?jī)?nèi)，或者包裝在防水的包裝如熱封的包裝內(nèi)。在實(shí)施例和比較實(shí)施例中，用高效液相色譜(HPLC)，測(cè)定含AS-3201的藥用組合物中降解產(chǎn)物的含量。將待測(cè)樣品溶解或分散于乙腈中，以相當(dāng)于2μgAS-3201量的溶液加入HPLC柱。測(cè)定條件如下。柱DevelosilODS-5(日本Nomura化學(xué)公司制造)，(φ5mm×150mm)柱溫度40℃流動(dòng)相0.1M磷酸緩沖液(pH3．3)/乙腈/四氫呋喃(3∶1∶1)的混合液流速1.0ml/分鐘。波長(zhǎng)在220nm處紫外吸收。根據(jù)這些測(cè)定結(jié)果，通過(guò)下述等式可計(jì)算AS-3201降解百分?jǐn)?shù)。面積(總)總的峰面積(保留時(shí)間2-30分鐘)面積(AS-3201)AS-3201的峰面積(保留時(shí)間大約10分鐘)在比較實(shí)施例1中，其中以相同量的乳糖代替上述實(shí)施例配方中的酒石酸，然后以同樣的方式制片并進(jìn)行比較。將實(shí)施例1和比較實(shí)施例1的片劑置于玻璃瓶?jī)?nèi)，用塞子封口，在50℃貯存1個(gè)月，或者在50℃和75％相對(duì)濕度(RH)下不加塞封口貯存1個(gè)月。測(cè)定AS-3201降解產(chǎn)物的量，并計(jì)算出降解百分?jǐn)?shù)。結(jié)果顯示在表1中。表1實(shí)施例2和比較實(shí)施例2制備片劑實(shí)施例2比較實(shí)施例2AS-32011g1g富馬酸5g-D-甘露醇70g75g羧甲基淀粉鈉20g20g羥丙基纖維素2g2g硬脂酸鎂2g2g總量100g100g在V型混合器內(nèi)將AS-3201，富馬酸，D-甘露醇，羧甲基淀粉鈉和羥丙基纖維素混合均勻，并加入硬脂酸鎂，再將此形成物混合均勻。在單沖制片機(jī)上將混合物壓片，得到每片重100mg的片劑，每片含AS-32011mg。在比較實(shí)施例2中，其中以相同量的D-甘露醇代替了上述實(shí)施例配方中的富馬酸，然后制片并進(jìn)行比較。將實(shí)施例2和比較實(shí)施例2的片劑置于玻璃瓶?jī)?nèi)，將該瓶用塞子封口，在50℃貯存1個(gè)月，或者在50℃和75％RH下不加塞封口貯存1個(gè)月。測(cè)定AS-3201降解產(chǎn)物的含量，并計(jì)算降解百分?jǐn)?shù)。結(jié)果顯示在表2中。表2<tablesid="table2"num="002"><table>貯存條件AS-3201的降解百分?jǐn)?shù)實(shí)施例2比較實(shí)施例2用塞子封口，50℃1個(gè)月1.6％6.4％不封口50℃-75％RH1個(gè)月9.0％27.0％</table></tables>實(shí)施例3和比較實(shí)施例3制備膠囊劑實(shí)施例3比較實(shí)施例3AS-32011g1g乳酸1g-乳糖(用于直接制片)75g76g羧甲醚纖維素鈣20g20g羥丙基甲基纖維素29102g2g硬脂酸鎂1g1g總量100g100g將AS-3201，鈣和乳酸在研缽內(nèi)研磨混勻，然后使此混合物通過(guò)30目篩子過(guò)篩。向混合物中加入乳糖和羥丙基甲基纖維素2910，將所形成的混合物在V型混合機(jī)內(nèi)混合。加入硬脂酸鎂，再進(jìn)一步將混合物混合均勻。將混合物裝入3號(hào)膠囊，每粒膠囊含180mg，得到每粒含有AS-32011.8mg的膠囊。在比較實(shí)施例3，其中用相同量的乳糖代替了上述實(shí)施例配方中的乳酸，然后制備膠囊劑并進(jìn)行比較。將實(shí)施例3和比較實(shí)施例3的膠囊劑置于玻璃瓶?jī)?nèi)，用塞子封口在50℃貯存1個(gè)月，或者不加塞封口在50℃和75％RH下貯存1個(gè)月。測(cè)定AS-3201降解產(chǎn)物的含量，并計(jì)算降解百分?jǐn)?shù)。結(jié)果顯示在表3中。表3實(shí)施例4和比較實(shí)施例4制備粉劑實(shí)施例4比較實(shí)施例4AS-320110g10g檸檬酸30g-乳糖740g770g低取代的羥丙基纖維素200g200g羥丙基纖維素20g20g總量1000g1000g將AS-3201，乳糖和低取代的羥丙基纖維素裝入流化床制粒機(jī)和干燥器，通過(guò)對(duì)其噴霧5％羥丙基纖維素水溶液中的檸檬酸溶液，將此混合物制成顆粒。干燥之后，使形成物通過(guò)30目篩子過(guò)篩。得到含有1％AS-3201的粉劑。在比較實(shí)施例4中，以相同量的乳糖代替上述實(shí)施例配方中的檸檬酸制備粉劑，并進(jìn)行比較。將實(shí)施例4和比較實(shí)施例4的粉劑置于玻璃瓶?jī)?nèi)，將該瓶加塞封口在50℃貯存1個(gè)月，或者將該瓶敞口在50℃和75％RH下貯存1個(gè)月，測(cè)定AS-3201降解產(chǎn)物的含量，并計(jì)算降解百分?jǐn)?shù)，結(jié)果顯示在表4中。表4<tablesid="table4"num="004"><table>貯存條件AS-3201的降解百分?jǐn)?shù)實(shí)施例4比較實(shí)施例4加塞封口，50℃1個(gè)月0.1％4.8％敞口，50℃-75％RH1個(gè)月1.3％19.8％</table></tables>實(shí)施例5和比較實(shí)施例5制備片劑實(shí)施例5比較實(shí)施例5AS-320110g10g磷酸10g-乳糖740g750g低取代的羥丙基纖維素200g200g羥丙基纖維素20g20g硬脂酸鎂20g20g總量1000g1000g將AS-3201，乳糖和低取代的羥丙基纖維素裝入流化床制粒機(jī)和干燥器，通過(guò)對(duì)其噴霧5％羥丙基纖維素水溶液的磷酸溶液，將混合物制成顆粒。使顆粒干燥，然后加入硬脂酸鎂，將形成物在V型混合器內(nèi)混合均勻。將混合物在旋轉(zhuǎn)制片機(jī)上壓片，得到每片重100mg的片劑，每片含AS-32011mg。在比較實(shí)施例5中，以相同量的乳糖代替上述實(shí)施例配方中的磷酸制備片劑，并進(jìn)行比較。將實(shí)施例5和比較實(shí)施例5的片劑置于玻璃瓶?jī)?nèi)，將該瓶用塞子封口在50℃貯存1個(gè)月，或者敞口在50℃和75％RH下貯存1個(gè)月。測(cè)定AS-3201降解產(chǎn)物的含量，并計(jì)算降解百分?jǐn)?shù)。結(jié)果顯示在表5中。表5<tablesid="table5"num="005"><table>貯存條件AS-3201的降解百分?jǐn)?shù)實(shí)施例5比較實(shí)施例5加塞封口，50℃，1個(gè)月0.1％4.8％敞口，50℃-75％RH，1個(gè)月0.5％19.8％</table></tables>實(shí)施例6制備片劑AS-320120g酒石酸8g乳糖732g低取代的羥丙基纖維素200g羥丙基纖維素20g硬脂酸鎂20g總量1000g用SingleTruckJetMill(SEISHINENTERPRISE公司制造)，以6kgf/cm2的壓縮空氣壓力將AS-3201制成微細(xì)粉末，然后將AS-3201微細(xì)粉末、乳糖和低取代的羥丙基纖維素一起裝入流化床制粒機(jī)和干燥器。通過(guò)對(duì)其噴霧5％羥丙基纖維素水溶液的酒石酸溶液，將混合物制成顆粒。使顆粒干燥后，加入硬脂酸鎂，然后將形成物在V型混合器內(nèi)混合均勻。在旋轉(zhuǎn)制片機(jī)上將混合物壓片，得到每片重125mg的片劑，每片含AS-32012.5mg。以加塞封口或敞口的瓶將制得的片劑在50℃-75％RH下貯存1個(gè)月之后，其降解百分?jǐn)?shù)分別為0.1％和0.8％。產(chǎn)業(yè)適用性如上面所闡述，本發(fā)明含AS-3201的藥用組合物具有極好的穩(wěn)定性。特別是含有低含量AS-3201的藥用組合物，其穩(wěn)定性有顯著的改善。權(quán)利要求1．一種藥用組合物，該組合物含有(R)-2-(4-溴-2-氟芐基)-1，2，3，4-四氫吡咯并〔1，2-a〕吡嗪-4-螺-3′-吡咯烷-1，2′，3，5′-四酮作為有效成分，并含有至少一種酸性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑，此酸性物質(zhì)具有比該有效成分更強(qiáng)的酸性。2．權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中穩(wěn)定劑是一種具有pKal小于約4.5，以及在15℃-25℃水溶解度大于約10g/100ml的酸性物質(zhì)。3．權(quán)利要求2所述藥用組合物，其中穩(wěn)定劑是一種具有pKal小于約33，以及在15℃-25℃水溶解度大于約50g／100ml的酸性物質(zhì)。4．權(quán)利要求2所述藥用組合物，其中酸性物質(zhì)是選自如下物質(zhì)中的一個(gè)或幾個(gè)抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸和磷酸。5．權(quán)利要求3所述藥用組合物，其中酸性物質(zhì)是選自檸檬酸、馬來(lái)酸和磷酸中的一個(gè)或幾個(gè)。6．權(quán)利要求3所述藥用組合物，其中酸性物質(zhì)是酒石酸。7．權(quán)利要求1-6中任何之一所述藥用組合物，其中酸性物質(zhì)的含量占藥用組合物總重量的大約0.2％-10％范圍內(nèi)。8．權(quán)利要求7所述藥用組合物，其中酸性物質(zhì)的含量占大約0.5％-2.5％重量范圍內(nèi)。全文摘要(R)－2－(4－溴－2－氟芐基)－1,2,3,4－四氫吡咯并[1,2－a]吡嗪－4－螺－3′－吡咯烷－1,2′,3,5′－四酮(稱為AS－3201)的一種穩(wěn)定的藥用組合物,該組合物含有至少一種酸性物質(zhì)作為穩(wěn)定劑,此酸性物質(zhì)具有比AS－3201更強(qiáng)的酸性,它們是例如抗壞血酸,檸檬酸,酒石酸,乳酸,馬來(lái)酸,蘋(píng)果酸或磷酸。文檔編號(hào)A61K31/499GK1282247SQ98812373公開(kāi)日2001年1月31日申請(qǐng)日期1998年10月15日優(yōu)先權(quán)日1997年10月20日發(fā)明者大橋衛(wèi),小笠原一克,白井壽海,藤岡弘申請(qǐng)人:大日本制藥株式會(huì)社