專利名稱：苦瓜二醇a在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及苦瓜二醇A的醫(yī)藥用途，也即苦瓜二醇A在制備治療II型糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是由于胰腺的功能失調(diào)導(dǎo)致胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足，或靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低而引起的一系列全身性代謝紊亂疾病。根據(jù)導(dǎo)致疾病的原因和在不同人群中的分布不同，臨床常將糖尿病分為I型糖尿病、II型糖尿病。全世界有3. 46億人患有糖尿病。如果不采取有效措施，隨著病程的進(jìn)展，糖尿病會(huì)出現(xiàn)多種并發(fā)癥，可能損害心臟、血管、眼睛、腎臟和神經(jīng)。糖尿病及其并發(fā)癥給個(gè)人、家庭、國(guó)家?guī)?lái)巨大的負(fù)擔(dān)。世衛(wèi)組織估計(jì)，在2006-2015年期間，僅因糖尿病及其并發(fā)癥，中國(guó)就將損失5580億美元。II型糖尿病，也稱非胰島素依賴型糖尿病，其胰島素分泌正?；蛘咴龈?，但肝臟、脂肪組織和骨骼肌對(duì)胰島素敏感性降低，即胰島素抵抗，患者多為成年。II型糖尿病發(fā)病機(jī)理主要有(1)大多數(shù)II型糖尿病的發(fā)病原因是因位于胰島素靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上受體缺陷導(dǎo)致胰島素與受體結(jié)合敏感性降低，使細(xì)胞外葡萄糖不能被人體充分?jǐn)z取利用導(dǎo)致血糖升高。(2)胰島素受體底物缺陷。胰島素受體底物屬于細(xì)胞質(zhì)中的適配蛋白，主要連接胰島素受體等多種效應(yīng)分子，介導(dǎo)細(xì)胞對(duì)胰島素等的反應(yīng)。(3)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷。在胰島素分泌和傳遞信號(hào)的過(guò)程中，胰島素信號(hào)傳遞是一系列過(guò)程，涉及多種信號(hào)蛋白。在我國(guó)II型糖尿病患者占糖尿病患者約95%。因此開(kāi)發(fā)治療糖尿病的藥物是本領(lǐng)域不斷研發(fā)的方向。化合物5 β , 19-epoxycucurbita-6, 23 (E), 25 (26) -triene-3 β , 19 (R) -diol (簡(jiǎn)稱苦瓜二醇Α，或Κ19)由苦瓜未成熟果實(shí)中提取，其結(jié)構(gòu)式如下
苦瓜二醇A在抗糖尿病中的用途還未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供苦瓜二醇A在防治以糖代謝紊亂，β胰島細(xì)胞損傷及胰島素抵抗為主要特征的II型糖尿病中的用途。本發(fā)明苦瓜二醇A在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用，苦瓜二醇A的總有效劑量為 l-100mg/kg/d。本發(fā)明所提供的應(yīng)用，苦瓜二醇A可與目前市場(chǎng)上的糖尿病治療藥物包括磺酰脲類、雙胍類或噻唑烷二酮類復(fù)配制備治療糖尿病的藥物。
本發(fā)明所提供的應(yīng)用，苦瓜二醇A可與任何法定藥用配合劑和賦形劑制成各種藥用劑型的藥物制劑。本發(fā)明所提供的應(yīng)用，藥物的劑型為口服劑型、注射劑型或局部用藥劑型。所述的口服劑型包括片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿和檸檬水劑等。所述的注射劑型包括水劑、凍干粉針、靜脈乳劑、多相質(zhì)脂體制劑、靜脈微乳劑、懸
池液等。所述的局部用藥劑型包括軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、涂抹劑、灌腸劑和乳劑等。本發(fā)明的有益效果是苦瓜二醇A由葫蘆科苦瓜屬植物苦瓜的未成熟果實(shí)中提 取。本發(fā)明通過(guò)對(duì)體外大、小鼠胰島細(xì)胞增殖作用，PTPlB活力實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，苦瓜二醇A能夠促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，抑制PTPlB活力，同時(shí)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)苦瓜二醇A能夠改善四氧嘧啶高血糖家兔的血糖水平和胰島素水平，具有明顯的降糖作用。并且對(duì)于鏈脲霉素引起大鼠糖尿病血糖值具有明顯的降低作用。本發(fā)明通過(guò)驗(yàn)證，苦瓜二醇A的降血糖作用均優(yōu)于所選用的陽(yáng)性藥降糖靈及糖尿靈片。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :K19在體外促進(jìn)大、小鼠胰島樣細(xì)胞生長(zhǎng)分化作用
選用2種大、小鼠胰島樣(INS-1，MIN6)細(xì)胞系，采用MTT法測(cè)定了 K19體外促進(jìn)增殖的活性，測(cè)定濃度為0-500 mM，處理時(shí)間為72小時(shí)。化合物K19對(duì)于胰島樣具有明顯的促進(jìn)生長(zhǎng)、分化作用。T-test進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，p<0. 05具有顯著性差異，結(jié)果見(jiàn)表I。
表I Kl9對(duì)2種腈島樣細(xì)靡的生長(zhǎng)促_.作用( +) (I ± SE)
IiS-IIIN6
^空白對(duì)照ιοο5. IOOi i 4. 0
............K19.........(_m)178:..7±3:7 183,4±.S:g-
K19 (30_) I'ip.-5—±[卜150,1 ±4 7結(jié)果表明K19對(duì)胰島樣細(xì)胞INS-1，ΜΙΝ-6的增殖具有明顯的促進(jìn)作用。與空白對(duì)照組比較，#ρ<0·01。實(shí)施例2 Κ19對(duì)PTPlB酶活力的抑制作用
蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酯酶(PTPlB)能夠水解特異性底物對(duì)硝基苯酚磷酸二鈉(ρΝΡΡ)的磷酯鍵，發(fā)生顏色反應(yīng)，得到的產(chǎn)物對(duì)硝基苯酚鈉在410nm處有很強(qiáng)的光吸收，通過(guò)酶標(biāo)儀直接監(jiān)測(cè)410nm處光吸收的變化以觀察酶的活性變化以及化合物對(duì)酶活力的抑制情況。陽(yáng)性對(duì)照化合物為磷酸酯酶抑制劑釩酸鈉(Na3VO4)15其中對(duì)照組為試劑對(duì)照組。結(jié)果見(jiàn)表2。測(cè)定在不同濃度下對(duì)基因重組PTPlB的相對(duì)抑制率的計(jì)算公式如下
對(duì)HtiODtt -實(shí)鯰組0&值
相對(duì)抑II. --X 100%
對(duì)麗組OB值
權(quán)利要求
1.苦瓜二醇A在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
2.按照權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于苦瓜二醇A的總有效劑量為l-100mg/kg/d0
3.按照權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其特征在于苦瓜二醇A與磺酰脲類、雙胍類或噻唑烷二酮類復(fù)配制備治療糖尿病的藥物。
4.按照權(quán)利要求I或2所述的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物的劑型為口服劑型、注射劑型或局部用藥劑型。
5.按照權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的口服劑型為片劑、粉劑、懸濁液、乳濁液、膠囊、顆粒劑、糖衣片、藥丸、液體、糖漿或檸檬水劑。
6.按照權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的注射劑型為水劑、凍干粉針、靜脈乳劑、多相質(zhì)脂體制劑、靜脈微乳劑或懸濁液。
7.按照權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其特征在于所述的局部用藥劑型為軟膏、固體、懸濁液、水劑、粉劑、糊劑、栓劑、氣溶膠、泥敷劑、涂抹劑、灌腸劑或乳劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及苦瓜二醇A在制備治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用?？喙隙糀的總有效劑量為1-100mg/kg/d。本發(fā)明通過(guò)對(duì)體外大、小鼠胰島細(xì)胞增殖作用，PTP1B活力實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，苦瓜二醇A能夠促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖，抑制PTP1B活力，同時(shí)體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)苦瓜二醇A能夠改善四氧嘧啶高血糖家兔的血糖水平和胰島素水平，具有明顯的降糖作用。并且對(duì)于鏈脲霉素引起大鼠糖尿病血糖值具有明顯的降低作用。本發(fā)明通過(guò)驗(yàn)證，苦瓜二醇A的降血糖作用均優(yōu)于所選用的陽(yáng)性藥降糖靈及糖尿靈片。
文檔編號(hào)A61P3/10GK102895235SQ201210356090
公開(kāi)日2013年1月30日 申請(qǐng)日期2012年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月24日
發(fā)明者畢秀麗, 趙余慶, 曾珂, 夏希純 申請(qǐng)人:遼寧大學(xué)