專利名稱：一種非諾貝特納米結(jié)晶粉末的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種非諾貝特納米結(jié)晶粉末的制備方法及其應(yīng)用，具體涉及難溶性藥物非諾貝特納米混懸液的干燥粉末的制備方法及其在口服固體制劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
非諾貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類降血脂藥，被廣泛用于II a、II b、II1、IV及V型高脂血癥的治療，已成為世界范圍內(nèi)單獨(dú)或聯(lián)合治療成人內(nèi)源性高脂血癥，高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥最常用的藥物。該藥是典型的BCS II類藥物。由于高脂溶性(logP=5. 24)，其經(jīng)口服給藥后可迅速被吸收。但是由于水溶性極差(37°C時在水中的溶解度約O. 3 μ g mL—1)，在空腹?fàn)顟B(tài)下大約只有30%-50%被吸收，生物利用度很低。而進(jìn)食后， 尤其是進(jìn)食高脂肪食物后，有60-90%被吸收，生物利用度明顯提高。因此普通非諾貝特制劑的口服生物利用度受食物影響，應(yīng)與食物同服，但這樣不利于那些必須遵從低脂肪療法治療高脂血癥的患者，使治療的依從性變得復(fù)雜。納米技術(shù)通過減小難溶性藥物粒徑，增加表面積，可加快藥物溶出，提高其生物利用度。制備納米混懸液的方法有兩種，破碎法和聚集法。介質(zhì)研磨法是破碎法的一種，具有操作步驟簡單，無需使用有機(jī)溶劑，適合工業(yè)生產(chǎn)等優(yōu)點。而聚集法需要在制備過程中加入有機(jī)溶劑，而去除溶劑比較困難，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。依蘭藥物國際有限公司首先采用此技術(shù)生產(chǎn)出西羅莫司納米結(jié)晶片。藥物納米混懸液在儲存過程中，藥物易發(fā)生降解以及奧氏熟化，粒子團(tuán)聚，進(jìn)而導(dǎo)致粒徑增大。為了保持藥物納米結(jié)晶的穩(wěn)定性，通常將納米混懸液轉(zhuǎn)化成固體形式。本發(fā)明所采取的方式為噴霧干燥法。該方法同冷凍干燥法相比，能使物料瞬間干燥，且受熱時間短，干燥速度快，生產(chǎn)過程簡單且生產(chǎn)效率大大提高，易于大批量制備成粉末。但是在干燥過程中往往存在藥物團(tuán)聚，粒徑增大的過程。當(dāng)納米級的藥物粒度增大甚至到微米級后，藥物的溶出度以及生物利用度均會降低，失去噴霧干燥前藥物粒度所具有的優(yōu)勢。為了保留噴霧干燥前藥物納米結(jié)晶的優(yōu)點，噴干后藥物必須能夠在水性介質(zhì)中重新分散且粒徑與干燥前相似或接近。藥物納米結(jié)晶子粉末的再分散性成為納米藥物制備中的一個重要問題。中國發(fā)明專利CN1668281A中公開了依蘭藥物國際有限公司和弗尼爾實驗室愛爾蘭有限公司發(fā)明的“納米微粒貝特制劑”。其中涉及發(fā)明了一種具有高生物利用度的貝特納米粒子藥物組合物，采用介質(zhì)研磨法制備貝特納米粒子混懸液。在其實施例中，關(guān)于納米混懸液固化的方式涉及到兩種，一種為，采用流化床制粒技術(shù)，將納米混懸液作為粘合劑噴在大量乳糖上制粒，再與其他輔料，混合，壓片。另一種為，采用噴霧干燥法，將混懸液同蔗糖，十二烷基硫酸鈉，多庫酯鈉混合后噴霧干燥。該專利所涉及到的第一種固化的方法，對生產(chǎn)設(shè)備要求較高，不易控制，且在生產(chǎn)過程中需加入大量的乳糖，導(dǎo)致了單位質(zhì)量的噴霧干燥粉含有的藥物大大降低，這樣會使含有非諾貝特納米結(jié)晶粉末的固體制劑重量顯著增加，這樣不利于提高病人的順應(yīng)性。第二種方法，只是考察了蔗糖為支持劑，十二烷基硫酸鈉，多庫酯鈉混合使用的情況。多庫酯鈉，不僅為一種藥用輔料，而且在臨床上常用作為治療慢性便秘的藥物。其可能引發(fā)腹脹，口苦，皮疹等不良反應(yīng)。對肝細(xì)胞有一定的細(xì)胞毒性，同時能增強(qiáng)其他藥物的肝毒性。亦可引起腸道粘膜形態(tài)學(xué)改變。因此該種方法制備的制劑仍然具有缺陷。目前國內(nèi)沒有非諾貝特納米級的制劑上市，均為普通制劑或緩釋制劑。藥物的生物利用度均受食物影響。國外，只有法國弗尼爾公司生產(chǎn)的Lipidil ez以及雅培生產(chǎn)的Tricor為非諾貝特納米制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種非諾貝特納米結(jié)晶粉末的制備方法，通過加入噴霧干燥支持劑(即噴干支持劑)，采用噴霧干燥技術(shù)實現(xiàn)，能夠保證藥物粒度在噴霧干燥前后粒度相近或基本不變。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的
采用介質(zhì)研磨法制備得到非諾貝特納米混懸液，采用噴霧干燥法制備在水中重新分散后粒徑小于IOOOnm的非諾貝特納米結(jié)晶粉末。所述的噴干支持劑選自親水性輔料或表面活性劑或兩者的混合物。所述的親水性輔料選自于蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡糖糖和甘露醇中的一種或多種。所述的表面活性劑選自于陰離子表面活性劑，如脫氧膽酸鈉或十二烷基硫酸鈉中的一種或兩種。所述的噴干支持劑與非諾貝特的質(zhì)量百分比為1:1(Γ10:1。所述的噴干支持劑與非諾貝特的質(zhì)量百分比為1:5 5:1。所述的噴干支持劑與非諾貝特的質(zhì)量百分比為2:5 3:5。所述的噴霧干燥支持劑優(yōu)選甘露醇和十二烷基硫酸鈉的混合物，其比例優(yōu)選為15:1 5:1，最優(yōu)選為10:1。所述的非諾貝特納米混懸液中藥物占總混懸液質(zhì)量百分比為5-50%。所述的噴霧干燥法采用以下工藝參數(shù)噴嘴直徑1. 0mm，進(jìn)風(fēng)溫度75°C，進(jìn)料速度l-9ml/min,鼓風(fēng)量50 L/h。所述的非諾貝特納米結(jié)晶粉末在水中重新分散后形成納米混懸液，藥物平均粒徑小于 IOOOnm。本發(fā)明提供的非諾貝特納米結(jié)晶粉末可以和填充劑、崩解劑和/或潤滑劑等藥學(xué)上可接受的藥物輔料制備口服固體制劑。如片劑，膠囊劑。制備口服固體制劑可選用干法制粒，濕法制粒，粉末直接壓片工藝。常用的填充劑有淀粉，微晶纖維素，甘露醇，乳糖，蔗糖等。常用的崩解劑有交聯(lián)聚維酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素等。常的潤滑劑有微粉硅膠，滑石粉，硬脂酸鎂，硬脂酸富馬酸鈉，聚乙二醇6000等。本發(fā)明通過加入親水性輔料以及表面活性劑作為噴霧干燥支撐劑，在噴干過程中這些輔料具有維持納米粒子粒徑的作用。噴干時，隨著水分蒸發(fā)糖類析出，在藥物結(jié)晶顆粒之間形成屏障，阻止它們直接接觸，從而阻止顆粒聚集、長大。干燥后形成的聚集體結(jié)構(gòu)以藥物與輔料、藥物與藥物以及輔料與輔料之間的作用力維持。糖類輔料在藥物顆粒之間形成親水性輔料橋，噴干粉末在水中再分散時，輔料橋溶解，使藥物重新分散。
本發(fā)明采用了噴霧干燥技術(shù)，對不同的噴霧干燥支持劑，陰離子表面活性劑進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，結(jié)果表明，采用該方法制備的藥物粉末載藥量高，降低了后期制劑的重量，提高病人的順應(yīng)性。同時，陰離子表面活性劑的種類減少為一種，而且為了避免多庫酯鈉的缺陷，本發(fā)明不使用多庫酯鈉，提高了用藥的安全性，并且可達(dá)到更小的粒徑。在研磨過程中，藥物粒徑達(dá)到納米級別后，隨著研磨時間的增加，藥物粒度變化緩慢。往往需采用巨大的耗能才能使粒度進(jìn)一步降低。如果在達(dá)到相同的溶出度效果的情況下，與專利CN1668281A中報道的方法相比，本方法可以降低在初期制備納米混懸液過程中對藥物粒徑的要求，不需擔(dān)心噴霧干燥后，藥物粒度變大對溶出度影響，大幅度降低了耗能，節(jié)省成本。采用本發(fā)明所提供的非諾貝特納米結(jié)晶粉末制備的固體口服制劑同市售制劑相比，具有相似的體外溶出行為和生物利用度，且更加安全，生產(chǎn)成本大幅度降低。


圖1是Lipidil ez和自制片劑在O. 15%SDS介質(zhì)中的溶出曲線。圖2是Lipidil ez和自制片劑在O. 2%SDS介質(zhì)中的溶出曲線。圖3是Lipidil ez和自制片劑在O. 5%SDS介質(zhì)中的溶出曲線。圖4是Lipidil ez和自制片劑的平均血藥濃度一時間曲線圖。
具體實施例方式下面結(jié)合實施例作進(jìn)一步的說明。但此處僅是舉例說明，本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。實施例1:非諾貝特納米結(jié)晶粉末的制備
采用介質(zhì)研磨法制備得到非諾貝特納米粒子混懸液，處方如下
非諾貝特3 Og羥丙甲基纖維素6g十二烷基硫酸鈉0.09g水300ml
根據(jù)以上處方，采用LS-230型粒度測定儀(Beckman Coulter公司)測得藥物粒子平均粒徑為 606nm, D10=167nm, D50=452nm, D9(l=1903nm。取此混懸液 10 份，分別加入 0g，3g，6g，12g，15g，18g，30g, 60g, 150g, 300g甘露醇，以及1. 5gSDS，攪拌10分鐘，使之充分溶解。采用以下儀器參數(shù)進(jìn)行噴霧干燥進(jìn)風(fēng)溫度75°C，進(jìn)料速度4 ml/min,鼓風(fēng)量50 L/h。收集得到的藥物粉末。取適量藥物納米結(jié)晶噴干粉末，加蒸餾水，用力振搖，使其充分分散，用LS 230型粒度測定儀測定其粒度分布，結(jié)果參見表I。 表I不同比例甘露醇對再分散粒徑的影響
權(quán)利要求
1.一種非諾貝特納米結(jié)晶粉末的制備方法，其特征在于，非諾貝特納米混懸液與噴干支持劑混合后，采用噴霧干燥技術(shù)制成含藥納米結(jié)晶粉末，噴干支持劑與藥物的質(zhì)量比為1:10 10:1。
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的噴干支持劑選自親水性輔料或表面活性劑或兩者的混合物。
3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的噴霧干燥支持劑優(yōu)選甘露醇和十二烷基硫酸鈉的混合物，其比例優(yōu)選為15:1 5:1，最優(yōu)選為10:1。
4.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的親水性輔料選自于蔗糖、乳糖、麥芽糖、葡萄糖和甘露醇中的一種或多種，優(yōu)選乳糖，甘露醇，麥芽糖，更優(yōu)選甘露醇。
5.權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑為陰離子表面活性劑，選自脫氧膽酸鈉或十二烷基硫酸鈉中的一種或多種，其中優(yōu)選十二烷基硫酸鈉。
6.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的支持劑與藥物的質(zhì)量比為1:5 5:1，優(yōu)選 2:5 3:5。
7.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，非諾貝特納米混懸液中藥物占總混懸液質(zhì)量百分比為5-50%。
8.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的噴霧干燥法采用以下工藝參數(shù)噴嘴直徑1. 0mm，進(jìn)風(fēng)溫度75°C，進(jìn)料速度l_9ml/min，鼓風(fēng)量50 L/h。
9.權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的非諾貝特納米結(jié)晶粉末在水中重新分散后形成納米混懸液后，藥物的平均粒徑小于lOOOnm。
10.權(quán)利要求1的制備方法，其特征在于，所制備的非諾貝特納米結(jié)晶粉末與藥學(xué)上可接受的藥物輔料制備成口服固體制劑，所述的藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、潤滑劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種非諾貝特納米結(jié)晶粉末的制備方法及其在制備口服固體藥物中的應(yīng)用，屬于藥物制劑領(lǐng)域。本發(fā)明的非諾貝特納米結(jié)晶粉末是通過向含藥納米混懸液中加入親水性輔料和表面活性劑作為噴干支持劑，采用噴霧干燥法制得。噴干支持劑與非諾貝特的質(zhì)量百分比為1:10~10:1。噴霧干燥支持劑優(yōu)選甘露醇和十二烷基硫酸鈉的混合物，其比例優(yōu)選為15:1~5:1。所制備的噴干粉末在水中重新分散后的平均粒徑小于1000nm。本發(fā)明提供的制備方法，可工業(yè)化生產(chǎn)，具備產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)前景。將噴干粉末和藥學(xué)上可接受的藥物輔料制備固體口服制劑，可明顯提高非諾貝特的體外溶出度和體內(nèi)生物利用度。
文檔編號A61K9/14GK102988339SQ20121043527
公開日2013年3月27日 申請日期2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月5日
發(fā)明者何仲貴, 李冰, 孫進(jìn), 張起 申請人:沈陽藥科大學(xué), 遼寧藥用輔料科技開發(fā)公司