專利名稱：刺激神經(jīng)形成和抑制神經(jīng)元變性的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明提供了刺激神經(jīng)形成和抑制神經(jīng)元變性的方法和組合物
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病是一種逐漸破壞神經(jīng)元的腦部疾病。在美國超過4百50萬的人患 有阿爾茨海默病，它們最常在老年人中發(fā)生。65歲以上患阿爾茨海默病的危險每5年増加I倍，在85歲達(dá)到50%。患阿爾茨海默病的患者喪失了學(xué)習(xí)、記憶、說理、作判斷、溝通和進(jìn)行日?；顒拥哪芰?。照顧阿爾茨海默病患者的直接和間接花銷每年至少增加1000億美元。中風(fēng)和外傷性腦損傷也會導(dǎo)致神經(jīng)元喪失并導(dǎo)致認(rèn)知衰退。刺激神經(jīng)產(chǎn)生也可以用于治療抑郁癥。抑郁癥是根據(jù)情緒的最終變化而進(jìn)行分類的，它也可能與精神病有夫。由MRI成像研究第一次發(fā)現(xiàn)的抑郁癥、應(yīng)激和神經(jīng)產(chǎn)生出現(xiàn)之間的關(guān)系表明了，在大多數(shù)抑郁癥中右和左海馬體積減小(Sheline等人，1996 ;Bremner等人，2000 ;Mervaala等人，2000)。進(jìn)ー步的研究表明，在抑郁癥患者的腦中觀察到的體積減小是由于對海馬具有特異性的糖皮質(zhì)激素-誘導(dǎo)的神經(jīng)元喪失(Lee等人，2002 review ；Lucassen 等人，2001 ； SapoI sky 2000)。其他研究進(jìn)ー步證明了神經(jīng)形成和抑郁癥之間的密切關(guān)系。數(shù)據(jù)表明，長期的應(yīng)激會導(dǎo)致體積改變和神經(jīng)形成減少(Czeh等人，2001 ；Pham等人，2003)。另ー方面，導(dǎo)致神經(jīng)形成減少的藥劑也可以在抑郁癥中作為致病因子，特別是糖皮質(zhì)激素和排泄5-羥色胺(Brezun和Daszuta, 1999)。最后，使用X-射線來除去小鼠中氟西汀-誘導(dǎo)的神經(jīng)形成導(dǎo)致的新細(xì)胞的研究可以逆轉(zhuǎn)新抑制進(jìn)食表中的抗抑郁行為活動(Santerelli等人，2003)。使用神經(jīng)形成劑來治療阿爾茨海默病或抑郁癥的ー個挑戰(zhàn)是，新生的神經(jīng)元必須存活足夠長的時間以產(chǎn)生功能性神經(jīng)元。需要一種神經(jīng)性藥劑，其可以促進(jìn)神經(jīng)元前體的増殖和促進(jìn)神經(jīng)元的分化和存活。發(fā)明簡沭本發(fā)明提供用于刺激神經(jīng)形成的方法和包含用于刺激神經(jīng)形成的化合物的組合物。本發(fā)明的方法和組合物對于治療神經(jīng)變性疾病阿爾茨海默病和神經(jīng)精神病例如抑郁癥是特別有用的。該方法和組合物也適于制造作為單ー組合物或作為組合物的混合物的研究產(chǎn)品。本發(fā)明的方法和包含該化合物的組合物也可以用于抑制神經(jīng)元變性。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)特別可以用于治療特征在于神經(jīng)元喪失的疾病和病癥，包括但不限于，阿爾茨海默病、中風(fēng)、外傷性腦損傷和抑郁癥。本文所公開的是化合物，制備該化合物的方法，包含該化合物的組合物和使用該化合物的方法。
在ー個方面，本發(fā)明提供組合物，其包含用于刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的化合物。在ー個特定的實施方案中，組合物可以包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
權(quán)利要求
1.ー種藥物組合物，包含下式的化合物及藥學(xué)可接受的載體
2.權(quán)利要求I的藥物組合物，其中至少ー個R1不是氫及藥學(xué)可接受的載體。
3.權(quán)利要求I的組合物，其中R1可以互相相同或至少ー個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
4.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
5.權(quán)利要求的方法4，其中R1可以互相相同或至少ー個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
6.權(quán)利要求4的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
7.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包
8.權(quán)利要求7的方法，其中R1可以互相相同或至少ー個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
9.權(quán)利要求7的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
10.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
11.權(quán)利要求10的方法，其中R1可以互相相同或至少ー個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
12.權(quán)利要求10的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
13.下式的化合物
14.權(quán)利要求13的化合物，其中至少ー個R1不是氫。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中R1可以互相相同或至少ー個R1不同。
16.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
17.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
18.權(quán)利要求17的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
19.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
20.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
21.權(quán)利要求20的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
22.具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
23.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
24.權(quán)利要求23的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
25.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
26.權(quán)利要求25的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
27.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
28.權(quán)利要求27的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
29.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
30.權(quán)利要求29的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
31.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
32.權(quán)利要求31的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
33.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
34.權(quán)利要求33的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
35.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
36.權(quán)利要求35的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
37.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
38.權(quán)利要求37的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
39.ー種試劑盒，包含兩個或更多個容器，具有包含治療有效量的藥物組合物的第一容器，和包含載體、賦形劑或稀釋劑的第二容器，其中該藥物組合物包含式I到XV的任一化合物。
40.權(quán)利要求39的試劑盒，其中第三容器包含治療可接受量的其他治療活性剤。
41.ー種試劑盒，包含含式I到XV任一化合物的組合物，標(biāo)準(zhǔn)的研究級試劑和對照標(biāo)準(zhǔn)品。
42.權(quán)利要求41的試劑盒，包含兩種或更多種包含含式I到XV任一化合物的組合物。
43.ー種使用權(quán)利要求42的試劑盒在選自神經(jīng)干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和祖細(xì)胞的哺乳動物細(xì)胞中促進(jìn)神經(jīng)形成的方法，所述方法包括 在包含式I到XV任一化合物的組合物存在下，在細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)細(xì)胞，和 觀察所述細(xì)胞的神經(jīng)形成的表達(dá)，選自更大的細(xì)胞數(shù)目、細(xì)胞的質(zhì)量、細(xì)胞的分化或其組合。
44.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含
45.權(quán)利要求44的方法，其中R1互相相同或至少ー個R1不同，及藥學(xué)可接受的載體。
46.權(quán)利要求44的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
47.ー種在哺乳動物中刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性的方法，包括施用一定量的藥物組合物以在哺乳動物中有效刺激神經(jīng)形成和/或抑制神經(jīng)元變性，所述藥物組合物包含具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
48.權(quán)利要求47的方法，其中將該藥物組合物施用于需要的患者，以治療選自神經(jīng)變性疾病、精神病學(xué)障礙和老化的疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供用于刺激神經(jīng)形成的方法和包含用于刺激神經(jīng)形成的化合物的組合物。該方法和包含該化合物的組合物也可以用于抑制神經(jīng)元變性。因此，本發(fā)明可以用于治療特征在于神經(jīng)元喪失和神經(jīng)形成減少的疾病和病癥，包括阿爾茨海默病、中風(fēng)、外傷性腦損傷和抑郁癥。本發(fā)明也可以用于研究產(chǎn)品，包括單個藥劑或藥劑的混合物，以促進(jìn)、增加、區(qū)分或維持干細(xì)胞或祖細(xì)胞的神經(jīng)元。
文檔編號A61K31/47GK102743382SQ201210246309
公開日2012年10月24日 申請日期2006年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者J·凱萊赫·安迪生 申請人:諾伊羅納森特公司