專利名稱：一種左乙拉西坦藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種左乙拉西坦藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
左乙拉西坦(Levetiracetam)為吡咯烷衍生物，是一種新型抗癲癇藥物(AED)，主要用于治療局限性及繼發(fā)性全身性癲癇。它是由比利時UCB公司開發(fā)研制的一種新型抗癲癇藥，于2000年4月獲FDA批準，在美國和歐盟上市，目前在全球超過66個國家和地區(qū)上市，是目前美國癲癇治療中應(yīng)用最多的新型抗癲癇藥物。左乙拉西坦抗癇譜廣、療效好，對于部分發(fā)作和陣擎治療窗較寬，相對于其它藥 物，完全緩解率高；起效快，起始劑量即是有效劑量，達到有效血藥濃度僅需幾天而不是幾周；安全性好，作用機制獨特，不良反應(yīng)低，臨床研究時不良反應(yīng)的比例與安慰劑相似；歐盟批準對新發(fā)患者可以單獨用藥；潛在治療領(lǐng)域廣泛，雙向情感障礙、偏頭痛、神經(jīng)痛、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥等。全球有超過100萬人的治療記錄，左乙拉西坦作為一種新型安全抗癲癇藥物在臨床上已經(jīng)得到廣泛認可和使用。由此可見，左乙拉西坦具有廣闊的市場前景。目前上市的左乙拉西坦藥物劑型有緩釋片、注射液、口服液、普通片、膠囊等。專利CN101612135、CN101693017、CN102038657公開了通過直接壓片法制備左乙拉西坦片，在制備工藝上與濕法制粒和干法制粒相比，免除了制備過程中潤濕，干燥，高溫等操作對藥物晶體產(chǎn)生的影響，生產(chǎn)出的左乙拉西坦片劑穩(wěn)定性好，并且制備工藝步驟少，大大節(jié)約了工時，降低了生產(chǎn)成本。但是以上專利中公開的左乙拉西坦藥物組合物只適用于某一種左乙拉西坦晶體，如專利CN101612135，其公開的處方只適用于按照其權(quán)利要求13制備的左乙拉西坦晶體。左乙拉西坦晶型較多，在實際生產(chǎn)中，我們發(fā)現(xiàn)不同晶型的左乙拉西坦原料運用同一處方制備左乙拉西坦片劑，其效果有很大差異，針對一種晶型設(shè)計的處方運用到其他晶型上就會存在由于藥物流動性差而導(dǎo)致得片重差異大，制備的片子不合格。工作人員需要根據(jù)每一批左乙拉西坦原料來調(diào)整片劑處方，給生產(chǎn)帶來了很大的麻煩。由此可見，原料藥的晶體結(jié)構(gòu)對片劑的制備影響很大。因此，我們亟需尋找到一種藥物組合物，適用于多種左乙拉西坦晶體，并且片重差異、溶出效果、片劑硬度都能達到滿意的效果，這樣就能夠解決生產(chǎn)中由于左乙拉西坦晶體的變換必須調(diào)整輔料配比甚至變換輔料的種類才能夠使生產(chǎn)出的片劑符合藥典規(guī)定的各項標(biāo)準的問題。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題與缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種左乙拉西坦藥物組合物，采用直接壓片的工藝制備左乙拉西坦片，該藥物組合物適用于多種左乙拉西坦晶體，制備出的片劑片重差異符合《中華人民共和國藥典》的規(guī)定，溶出度符合《美國藥典》的規(guī)定，并且在滿足片劑的溶出度符合規(guī)定的條件下比現(xiàn)有技術(shù)的片劑在硬度上提高了一半以上。實現(xiàn)上述發(fā)明目的技術(shù)方法是各組分含量按下述處方中的質(zhì)量百分比進行配比就能夠?qū)崿F(xiàn)不管左乙拉西坦晶型如何改變，采用直接壓片工藝所得片重均勻度、溶出度符合規(guī)定，片劑硬度適中左乙拉西坦58. 5% 90%填充劑9. 7% 35%崩解劑O. 1% 2%潤滑劑O. 1% 2%助流劑O. 1% 2. 5% ;所述的填充劑選自低取代羥丙基纖維素和直壓乳糖；所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂；所述的助流劑選自微粉娃膠。各組分原料質(zhì)量百分比優(yōu)選左乙拉西坦58. 5% 65%填充劑30% 35%崩解劑1% 2%潤滑劑O. 8% I. 5%助流劑I. 5% 2. 5%。各組分原料質(zhì)量百分比進一步優(yōu)選左乙拉西坦6 2. 5 %、填充劑3 3 %、崩解劑
I.5%、潤滑劑I %、助流劑2 %。 本發(fā)明還有一個目的是提供由上述組合物通過直接壓片法制成左乙拉西坦片的制備方法，具體包括如下步驟I)左乙拉西坦粉碎過篩，篩子孔徑為O. 200mm ；2)填充劑、崩解劑過篩，篩子孔徑為O. 200mm ；3)將步驟I)和2)獲得的物料與硬脂酸鎂和微粉硅膠混合均勻后過篩，篩子孔徑為 O. 900mm ；4)將步驟3)獲得的物料壓片。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益技術(shù)效果本發(fā)明涉及的一種左乙拉西坦藥物組合物，適用于多種左乙拉西坦晶體，制備出的片劑片重差異符合《中華人民共和國藥典》的規(guī)定，溶出度符合《美國藥典》的規(guī)定，并且在滿足片劑的溶出度符合規(guī)定的條件下比現(xiàn)有技術(shù)的片劑在硬度上提高了一半以上。解決了生產(chǎn)中由于左乙拉西坦晶體的變換必須調(diào)整處方才能夠使生產(chǎn)出的片劑符合藥典規(guī)定的各項標(biāo)準的問題，否則制備出的片劑的片重均勻度、溶出度不符合規(guī)定。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明進行進一步的詳細描述，給出的實施例僅為了闡明本發(fā)明，而不是為了限制本發(fā)明的范圍。左乙拉西坦晶型I的X射線粉末衍射2 Θ值為10· 1，15· 1，18.6，20.4，20.6，22. 2, 23. 4, 23. 9, 24. 5, 26. 9, 30. 4, 31. O, 36. 9,45. 6 度。左乙拉西坦晶型II的X射線粉末衍射2 Θ值為10· 1，14·9，15· 1，18·5，20· 1，20. 5，22. 2，23. 3，23. 8，24. 4，26. 8，28. 9，30. O, 30. 5，35. 7，36. 3 度。左乙拉西坦晶型III的X射線粉末衍射2 Θ值為14. 9，20. 6，30. 0，30. 6度。左乙拉西坦晶型IV的X射線粉末衍射2 Θ值為10. 14，14. 87，15. 01，15. 12，18. 55,20. 53,20. 59,22. 18,23. 36,23. 86,26. 82,26. 96,28. 92,29. 98，30. 06,30. 29，30. 38, 30. 57 度。第一組實施例按照本發(fā)明處方和方法，用左乙拉西坦晶型I制備左乙拉西坦片，詳見表I :表1(單位g)
權(quán)利要求
1.一種左乙拉西坦藥物組合物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成左乙拉西坦58. 5% 90 %、填充劑9. 7% 35 %、崩解劑O. I % 2%、潤滑劑O. 1% 2%、助流劑 O. 1% 2. 5% ； 所述的填充劑選自低取代羥丙基纖維素和直壓乳糖； 所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉； 所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂； 所述的助流劑選自微粉硅膠。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的左乙拉西坦藥物組合物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成左乙拉西坦58. 5 % 65 %、填充劑30 % 35 %、崩解劑I % 2 %、潤滑劑O.8% I. 5%、助流劑 I. 5% 2. 5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2任意一項所述的左乙拉西坦藥物組合物，其特征在于，由下列質(zhì)量百分比的原料組成左乙拉西坦62. 5%、填充劑33%、崩解劑I. 5%、潤滑劑I %、助流劑2%。
4.制備權(quán)利要求I至3任意一項所述的一種左乙拉西坦藥物組合物的方法是直接壓片法，其特征在于，具體包括如下步驟 1)左乙拉西坦粉碎過篩，篩子孔徑為O.200mm ； 2)填充劑、崩解劑過篩，篩子孔徑為O.200mm ； 3)將步驟I)和2)獲得的物料與硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻后過篩，篩子孔徑為O.900mm ； 4)將步驟3)獲得的物料壓片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種左乙拉西坦藥物組合物及其制備方法，組合物包含左乙拉西坦、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑，制備方法為直接壓片法。該藥物組合物適用于多種左乙拉西坦晶體，制備出的片劑片重差異符合《中華人民共和國藥典》的規(guī)定，溶出度符合《美國藥典》的規(guī)定，并且在滿足片劑的溶出度符合規(guī)定的條件下比現(xiàn)有技術(shù)的片劑在硬度上提高了一半以上。
文檔編號A61K31/4015GK102973531SQ20121055233
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月18日
發(fā)明者劉新春, 蘭瑩, 楊秀偉, 閆志剛 申請人:天津南開允公醫(yī)藥科技有限公司, 南開允公藥業(yè)有限公司, 西藏林芝百盛藥業(yè)有限公司