專利名稱：：一類異喹啉化合物及其鹽的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種異喹啉化合物及其鹽的制備方法，以及在制備治療抗心律失常疾病藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：突發(fā)性心臟死亡(SCD)是心血管疾病死亡的主要原因之一。SCD產(chǎn)生是由于心肌電生理不穩(wěn)定而導(dǎo)致有規(guī)律的心律消失，最嚴(yán)重的是持續(xù)室速(VT，vetriculartachycardia)禾卩室顫(VF,vetricalarfibrillation)?？剐穆墒СＫ幙煞炙念惖贗類是以奎尼丁為代表的鈉通道阻滯劑，它們主要治療室上性心動(dòng)過(guò)速，而IC類的氟卡尼、勞卡尼等對(duì)室性早搏也有效，但它們對(duì)心肌均有抑制作用。在CAST(CardiacarrhthmiaSuppresionTrials)的大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物的用藥組死亡率(7.7%)高于對(duì)照組(3.0%)。該結(jié)果啟示人們對(duì)于抗心律失常藥物的有效性與安全性的重新評(píng)價(jià)。第n類是e-受體阻滯劑，主要用于e-受體功能亢進(jìn)引起的心律失常，對(duì)心肌也有一定的抑制作用。第iv類是鈣通道阻滯劑，其抑制鈣離子內(nèi)流而使心率減慢，且對(duì)心肌也有抑制作用，此外能反射性引起交感神經(jīng)興奮，而加快心率。第in類抗心律失常藥具有延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程(APDactionpotentialduration)禾口有安女不應(yīng)其月(ERDeffectiverefractoryperidod)，對(duì)室性心律失常治療有效，尤其是對(duì)危及生命的室速和室顫有效。故抗心律失常藥物研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)向第m類抗心律失常藥物。溴芐乙銨(Bretyliumtosylate)是60年代用于治療室速和室顫的藥物，但它是季銨鹽，口服無(wú)效。乙胺碘呋酮是70年代用于治療頑固性室性心律失常的藥物，但由于多種副作用，臨床應(yīng)用受到限止。由于心律失常病因的復(fù)雜性，以及臨床對(duì)安全性的要求，故III類抗心律失常藥物研究進(jìn)展緩慢。自1987年Tempel等應(yīng)用遺傳學(xué)和分子克隆的方法，首次從Shaker果蠅中克隆出鉀通道的突變基因，幾乎同時(shí)鉀通道的特異性配體也被發(fā)現(xiàn)。此外，細(xì)胞膜片鉗技術(shù)應(yīng)用的發(fā)展，以致對(duì)心肌細(xì)胞的鉀通道有了更全面和深入的了解，從而掀起了鉀通道分子水平研究的熱潮。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞有8種鉀通道亞型，其中外向延遲整流鉀電流(Ik)的阻滯能延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，為III類抗心律失常藥物的主要耙部位。索他洛爾(Sotalol)是1974年上市的非選擇性的f3-受體阻滯劑，它具有延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期的電生理特點(diǎn)，呈現(xiàn)阻滯Ik的作用。在ESVEM(EiectrophysiloyicVersusElectrocardiongraphicMonitoring)i式床石開(kāi)究中，索4也各爾能降低死亡率，故FDA于1992年批準(zhǔn)用于治療心律失常。索他洛爾的新用途，開(kāi)創(chuàng)了一類新型作用機(jī)理-鉀通道阻滯作用的m類抗心律失常藥物的研究。深入研究表明Ik通道有二種類型，即^(快通道)和Iks(慢通道)。對(duì)于Ik阻滯劑治療心律失常，希望同時(shí)阻滯^和Ib因?yàn)閱渭兊腎kJ且滯劑如索他洛爾，它具有逆使用依賴性(Reverseuse-dependenceRVD)而引起致心律失常的副作用，即在心率快時(shí)，延長(zhǎng)APD的效應(yīng)減慢，而在心率慢時(shí)，延長(zhǎng)APD效應(yīng)增強(qiáng)，因此導(dǎo)致APD過(guò)度延長(zhǎng)。同時(shí)阻滯Ikr和Iks能消除逆使用依賴性。異喹啉類生物堿廣泛存在于天然植物中，許多具有重要的生理活性，尤其在心血管方面的作用引人注目。天然植物中的雙芐基異喹啉類生物堿如小檗胺、蝙蝠葛堿、粉防已堿、木防已堿，甲基蓮心堿和單芐基異喹啉生物堿去甲烏藥堿以及小檗堿(黃連素)等均具有明顯心血管活性如降血壓、抗血小板聚集、強(qiáng)心、利尿和抗心律失常等功能。其中小檗堿呈現(xiàn)III類抗心律失常活性，臨床用于治療難治性室速和室早，總有效率達(dá)60%以上，但它為季銨鹽，口服吸收差，且不規(guī)則。綜上所述，研究開(kāi)發(fā)新的異喹啉化合物用于制備治療抗心律失常疾病藥是人們所十分期望的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開(kāi)一類異喹啉化合物及其鹽；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供上述異喹啉化合物的制備方法；本發(fā)明需要解決的另一個(gè)技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)所述化合物在制備治療抗心律失常疾病藥中的應(yīng)用，以滿足人們的需要。本發(fā)明的化合物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物及其鹽，包括無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽，優(yōu)選的為鹽酸鹽:CH2CHCH20其中，R！，R2代表OCH3、OCH2Ph或相連為-00120-;R3代表NH2或NHS02CH3。優(yōu)選的化合物包括2-[l-(對(duì)一甲磺酰胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6,7-二甲氧基-l，2，3，4陽(yáng)四氫異喹啉鹽酸鹽(C602);2-[1-(對(duì)—胺基苯氧基)-2-羥基-丙萄-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C491)。上述化合物及其鹽的制備方法包括如下步驟①將具有結(jié)構(gòu)通式為(18)的化合物與結(jié)構(gòu)通式為(19)或結(jié)構(gòu)通式為(20)的化合物在K2C03的存在下，以乙醇為溶劑，KI為催化劑，在回流下反應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)通式為(21)的化合物，反應(yīng)通式為化合物(19)和(20)可采用文獻(xiàn)wyrick,S.D.etal.JMedchem，1978,21(4)，386公開(kāi)的方法進(jìn)行制備；②將化合物(21)在EtOH-HX溶液中進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的鹽。本發(fā)明的化合物及其鹽酸鹽、無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽可用于制備抗心律失常的藥物。試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物呈現(xiàn)很強(qiáng)的抗心律失?；钚裕绕涫蔷哂凶铚浲ǖ赖幕钚远尸F(xiàn)抗室性律失常作用。(1)對(duì)電刺激引起豚鼠離體左心房收縮和右心房自發(fā)跳動(dòng)的影響(見(jiàn)表l);(2)對(duì)離體豚鼠左心房肌電刺激引起功能性不應(yīng)期(FRP)的影響(見(jiàn)表2);(3)抗哇巴因引起的室早、短陣室速，室速和室顫豚鼠整體動(dòng)物模型的作用(見(jiàn)表3);(4)應(yīng)用膜片鉗技術(shù)，進(jìn)行鉀離子通道阻滯作用的研究(見(jiàn)表4);本發(fā)明的化合物可以組合物的形式通過(guò)口服、靜脈、透皮吸收的方式施用于需(19)R3~A/~OCH2CHOHCH2CI(20)要進(jìn)行治療的患者。所說(shuō)的組合物含有治療有效量的結(jié)構(gòu)通式IVi任一所述化合物，以及一種或多種醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體，所說(shuō)的載體是指醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，例如，稀釋劑如水等，填充劑如淀粉等，粘合劑如纖維素衍生物等，或其他甜味劑、香味劑等。本發(fā)明的施用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、疾病的類型和嚴(yán)重程度等進(jìn)行變化，其日劑量一般為0.110mg/kg體重。表1對(duì)電刺激引起離體豚鼠左心房收縮和右心房自發(fā)跳的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>維拉帕米(Verapamil)0.138從上表可見(jiàn)化合物SIPI926，1123，1127和1124具有抑制右心房自發(fā)跳動(dòng)的活性，ICso值分別為7.09，3.91，3.72，和6.3uM。與維拉帕米(Verapamie)相比對(duì)左心房的抑制作用小?；衔颯IPI1127對(duì)左心房收縮力有一定的增強(qiáng)作用。表2化合物對(duì)離體豚鼠左心房肌電刺激引起功能性不應(yīng)期(FRP)的影響化合物編號(hào)結(jié)構(gòu)式有效不應(yīng)期變化率(％)IX1(T6M3X1(T6MIX10-5MC-391〈。^C^C^llH.HCINHS02CH3-0.14.48.0C-409"^\^\ZNH.HCIphCH206.011.721.6C-312H(CH3)2CH30^^NHHCICH30^^3.910.522.1C-6023.09.013.2C-491CH3。z、CH26HCH20~~<^^>~NH21.18.413.4<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>從上表可見(jiàn)化合物SIPI-926,C-391,C-409,C-602,C-312和C-491與索他洛爾相比，呈現(xiàn)顯著的抗室性心律失常活性。SIPI-926在抑制右心房自發(fā)跳動(dòng)的模型和抗哇巴因引起的室性心律失常模型中，均顯示良好的抗心律失?；钚?，并在整體動(dòng)物模型篩選中，發(fā)現(xiàn)其有III類抗心律失?；钚浴榱颂接懫淇剐穆墒СＷ饔脵C(jī)理，利用膜片鉗技術(shù)，并與sotalol作對(duì)照，進(jìn)行了鉀離子通道阻滯作用的研究。結(jié)果列表如下表4-1sotatol100umol/1對(duì)延遲整流鉀電流(&)作用時(shí)間過(guò)程(pA)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>*0為全部阻斷鉀電流，細(xì)胞未死。表4-3SIPI-926對(duì)lb的濃度依賴性作用(pA)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結(jié)論SIPI-926對(duì)Ikr有阻滯作用，并且具有時(shí)間依賴性。在100nmol濃度時(shí)，SIPI-926在lmin時(shí)，對(duì)Ikr的抑制率與sotalol4min時(shí)相當(dāng)，并在2min時(shí)完全抑制Ik"說(shuō)明SIPI-926對(duì)Ikr的抑制作用比sotalol強(qiáng)。更為重要的是SIPI-926對(duì)Iks也呈現(xiàn)明顯的溶度依賴性的阻滯作用。SIPI-926對(duì)Ikr和Iks均有阻滯作用，這是當(dāng)今III類抗心律失常藥物所希望的。而sotalol僅阻滯Ikr，提示從作用機(jī)理上，SIPI-926比sotalol優(yōu)越。從以上結(jié)果可以看出，SIPI-926的抗心律失常作用是因?yàn)槠渥铚?^和Iks，從而延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，顯示其第III類抗心律失常藥物作用。從前面的介紹可知，同時(shí)阻滯Ikr和Iks，可以消除逆使用依賴性，大大減少致心律失常副作用，是當(dāng)今抗心律失常藥物研究的主要方向之一。具體實(shí)施例方式實(shí)施例11-(2，5-二甲氧基芐基)-6，7-亞甲二氧基-1，2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽8^1926(1)16.3g(O.lmol)胡椒乙胺與19.0g(0.1mol)2.5-二甲氧基苯乙酸混和，于170-180'C加熱4小時(shí)，冷卻，溶于氯仿后，依次用2NHC1，2NNaOH和水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，剩余物用EtOH-H20重結(jié)晶，得22.1gN-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3，4-二甲氧基苯乙酰胺，收率65%，熔點(diǎn)119-120。C。元素分析C19H2iN05計(jì)算值％:C66.74，H5.87，N4.07實(shí)測(cè)值％:C66.46,H6.16,N4.08(2)將上述酰胺17g(0.05mol灘于干燥氯仿中，加入26ml三氯氧磷，回流4小時(shí)，減壓蒸除溶劑和過(guò)量的三氯氧磷，剩余物用石油醚洗滌，得到固體，乙醇重結(jié)晶，得13.8gl-(2，5-二甲氧基苯基)-6.7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽，收率85%，熔點(diǎn)197-198。C(分解)。元素分析C19H20NO4Cl計(jì)算值％:C63.03，H5.56,N4.07，Cl9.74測(cè)值％:C63.07，H5.57,N3.87，Cl9.80(3)將上述二氫異喹啉鹽酸鹽9.6g(0.03mole)溶于200ml甲醇中，冷至5'C，分3次每次lg加入鈉硼氫，加畢，室溫?cái)嚢?-2小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加100ml水，氯仿提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，濾除干燥劑的氯仿溶液，滴加EtOH-HCl至PH1—2，減壓蒸除溶劑，用95%乙醇重結(jié)晶，得7,3gSIPI926，收率75%，熔點(diǎn)237-240°C(分解)元素分析C19H22N04C1計(jì)算值％:C62.72,H6.09，N3.85，Cl9.74實(shí)測(cè)值％:C62.91，H6.38，N3.99,Cl9.88實(shí)施例2l-(4-甲氧基芐基)-6-甲氧基-7-芐氧基-l,2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽SIPI1124(1)以3-甲氧基-4-芐氧基苯乙胺和4-甲氧基苯乙酸為原料按實(shí)例一(l)操作制得相應(yīng)的酰胺。(2)以上述的酰胺為原料按實(shí)施例1(2)操作制得相應(yīng)的二氫異喹啉鹽酸鹽(3)以上述二氫異喹啉鹽酸鹽為原料按實(shí)例一(3)操作制得SIPI1124，熔點(diǎn)176—177°C。元素分析C25H28N03C1H20計(jì)算值％:C67.63，H6.81，N3.16,C17.99實(shí)測(cè)值％:C67.93，H7.00,N2.85,C18.19實(shí)施例3l-(3-甲磺酰胺基芐基)-6，7-亞甲二氧基-l，2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽C-391(1)8.5g(0.047mol)3-硝基苯乙酸，16mlSOCl2,16ml苯混和，加熱回流4h后，減壓蒸除溶劑及過(guò)量SOCl2得3-硝基苯乙酰氯。將8g(0.04mol)胡椒乙胺溶于60ml二氯乙垸中，于05°C，同時(shí)滴加10%的NaOH溶液和7.8g(0.039mol)3-硝基苯乙酰氯的二氯乙垸溶液，控制PH8-9，加畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4h，析出固體，濾集，5%HC1洗滌，水洗，干燥，乙醇重結(jié)晶，得12.5gN-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-硝基苯乙酰胺，收率86%,熔點(diǎn)128—130。C。(2)10g鐵粉與5%的NH4C1溶液50ml混和，于IO(TC攪拌20分鐘，然后冷至60°C，加入10g(0.03mol)N-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-硝基苯乙酰胺和10ml乙醇溶液。于6CTC攪拌反應(yīng)3小時(shí)。冷至室溫，力Q5%NaHC0320ml,二氯甲烷60ml，繼續(xù)攪拌10分鐘，過(guò)濾，分取有機(jī)層，水洗，干燥，減壓蒸除溶劑，得8.(^>1-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-胺基苯乙酰胺，收率90%，熔點(diǎn)155—157°C。(3)8.5g(0.028mol)N-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-胺基乙酰胺和20ml吡啶混和，冷至0'C，滴加3.5g(0.03mol)甲磺酰氯，加畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)20小時(shí)，滴加5。/。HCl至PH2-3，析出固體，繼續(xù)攪拌10分鐘，濾集固體，水洗，干燥，乙醇重結(jié)晶，得9.7gN-(3,4-亞甲二氧基苯乙基)-3-甲磺酰胺基乙酰胺，收率92.4%,熔點(diǎn)144—145。C。(4)5gN-(3，4-亞甲二氧基苯乙基)-3-甲磺酰胺基乙酰胺，15mlPOCl3和30ml氯仿混和，加熱回流3.5小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑和過(guò)量的P0C13,剩余物用石油醚洗滌，乙醇重結(jié)晶，得l-(3-甲磺酰胺基芐基)-6,7-亞甲二氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽5,0g，收率95%，熔點(diǎn)241—243。C。(5)l.Ogl-(3-甲磺酰胺基芐基)-6，7-亞甲二氧基-3,4-二氫異喹啉溶于30ml甲醇中，按實(shí)例一(3)操作，分次加入lg鈉硼氫還原，用EtOH-HCl成鹽酸鹽，制得C-3910.8g，收率84.1%，溶點(diǎn)256—257"，MS:Nf360。實(shí)施例4l-(3-甲磺酰胺基芐基)-6-甲氧基，7-芐氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C409(1)以3-甲氧基-4-芐氧基苯乙胺為原料按實(shí)施例3—(l)與3-硝基苯乙酸縮合制得N-(3-甲氧基-4-芐氧基苯乙基)-3-硝基苯乙酰胺。(2)上述酰胺按實(shí)例三一(2)用Fe-NH4Cl還原制得N-(3-甲氧基-4-節(jié)氧基苯乙基)-3-胺基苯乙酰胺。(3)上述酰胺按實(shí)例三一(3)與甲磺酰氯反應(yīng)制得N-(3-甲氧基-4-芐氧基苯乙基)-3-甲磺酰胺基苯乙酰胺。(4)上述酰胺按實(shí)例三—(4)與POCl3反應(yīng)制得l-(3-甲磺酰胺基節(jié)基)-6-甲氧基-7-芐氧基-3,4-二氫異喹啉鹽酸鹽。(5)上述二氫異喹啉按實(shí)例一(5)經(jīng)鈉硼氫還原制得l-(3-甲磺酰胺基芐基)-6-甲氧基-7-節(jié)氧基-l，2,3，4-四氫異喹啉。用EtOH-HCl成鹽制得鹽酸鹽C409，收率80.3%,熔點(diǎn)202—204°C，MS:M+452。實(shí)施例5l-(2，5-二甲氧基芐基)-4-異丙基-6，7-二甲氧基-l，2，3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C312(1)"異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈將30ml40%NaOH于室溫滴入10g(0.057mol)3，4-二甲氧基苯乙腈、26ml二甲亞砜和9.24g(0.081mol)溴代異丙烷的混合液中，加畢，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，加水100ml，分出有機(jī)層，水層用甲苯30mlX3提取，合并有機(jī)層，水洗至中性，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑得9.4g,收率81%,放置后固化，熔點(diǎn)46—48",MS:1^219。(2)3.4-二甲氧基-P-異丙基苯乙胺將100ml四氫呋喃，24.66g(0.18mol)三氯化鋁混和，于冰溶中攪拌片刻，加入鉀硼氫9.95g(0.18mo1)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入8g(0.0365mol>a-異丙基-3,4-二甲氧基苯乙腈的30ml四氫呋喃溶液。加畢，于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再回流反應(yīng)1小時(shí)。減壓蒸除溶劑，用1N鹽酸酸化，二氯甲垸30mlX3洗滌，用20%氫氧化鈉堿化至PH11—12，二氯甲垸60mlX3提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得432g，收率53%。未經(jīng)純化直接用于以下酰胺的合成。(3)1^-(3,4-二甲氧基-e-異丙基苯基)-2,5-二甲氧基苯乙酰胺將2，5-二甲氧基苯乙酸3.46g(0.18mo1)溶于40ml干燥的二氯乙烷中，于O'C滴加6.3g(0.54mol)氯化亞砜，加畢，于室溫?cái)嚢?0分鐘，之后升溫至40—45。C攪拌反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸除溶劑和過(guò)量的氯化亞砜，得2，5-二甲氧基乙酰氯。將1N氫氧化鈉20ml(0.02mol)與上述酰氯的20ml乙醚溶液于0。C同時(shí)滴入4g(0.016mol)3,4-二甲氧基-e-異丙基苯乙胺的20ml乙醚溶液中，控制PH8-9，加畢，于0'C攪拌2小時(shí)后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。析出固體，濾集，水洗至中性，干燥。重5.1g，收率59.4%,熔點(diǎn)78—80°C，MS:M+401。(4)1-(2，5-二甲氧基芐基)-4-異丙基-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉鹽酸鹽4.1g(0.01mol)以上酰胺，60ml二氯乙烷和10ml三氯氧磷混和，回流3.5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，用石油醚洗滌三次，用乙醇-乙醚重結(jié)晶，得2.1g，收率41.5%.熔點(diǎn)180—181°C，MS:M+383。(5)化合物C3122.1g(4.4mmol)上述二氫異喹啉鹽酸鹽溶于20ml甲醇中，冰浴冷卻，加入0.8g(0.02mol)鈉硼氫，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓蒸除溶劑，加水100ml，用二氯乙垸30mlX3提取，水洗2次，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，用EtOH-HCl溶液成鹽，濾集，重L2g，收率58.1%。溶點(diǎn)178—179°C,MS:M+385。實(shí)施例62-[1-(對(duì)一甲磺酰胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-l，2,3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽C602(1)6,7-二甲氧基-l，2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽將3,4-二甲氧基苯乙胺1.8g(10mmo1)，多聚甲醛0.30g(10mmol)和98%甲酸20ml混合，于40~60'(:攪拌反應(yīng)1.511,冷至室溫，減壓蒸除甲酸，得油狀物，加水20ml，用氨水調(diào)PH8-9，二氯甲垸20mlX3提取，水10mlX3洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥,減壓蒸除容劑,得油狀物,用乙酸乙酯30ml溶解,于冰浴冷卻下，加入EtOH-HCl，折出白色固體，濾集，乙酸乙酯洗滌，干燥，重2J0g,收率90.0%，熔點(diǎn)255~256°c。(2)2-[1-(對(duì)—硝基苯氧基)-2-羥基-丙萄-6，7-二甲氧基-l，2，3，4——四氫異喹啉鹽酸鹽上述鹽酸鹽1.0g(4.36mmol)l-氯代-2-(對(duì)一硝基苯氧基)-2-丙醇1.0g(4.36mmo1)和K2C031.2g(8.72mmo1)、K10.7g(4.36mmol)和50ml乙醇混和，回流8小時(shí)，冷至室溫，濾除不容物，蒸除乙醇，加入30ml水，氯仿30mlX3提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，用EtOH-HCl成鹽，得l.lg，收率59.4%，熔點(diǎn)122~124°C,MS:388。(3)2-[l-(對(duì)一胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1,2,3，4——四氫異喹啉鹽酸鹽將上述鹽酸鹽的游離堿0.8g(2.06mmo1)、鐵粉l,Og(15mmol)，NH4C10.5g(9.2rnmo1)投入到250ml三頸瓶中，加入75%乙醇水溶液60ml，回流4h,冷至室溫，加入Na2C031.5g和乙酸乙酸50ml，撐拌30分鐘，濾除不溶物，減壓蒸除乙醇和乙酸乙酯，乙酸乙酯50mlX3提取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓蒸除乙酸乙酯，柱層分離(或直接用EtOH-HCl成鹽)，得0.61g,收率85.9%，mp214216。C，MS:M+358。(4)C602將上述鹽酸鹽的游離堿0.5g(1.4mrno1)溶于20ml干燥吡啶中，于室溫?cái)嚢柘录尤肴谆裙枸?.0ml(16.0mmo1)，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，加入甲磺酰氯0.23ml(2.6mmol)室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入H202ml,用濃鹽酸調(diào)PH1~2，再用NROH調(diào)PH8-9,CH2C1230mlX3提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，柱層分離，(洗脫劑乙酸乙酯)。用EtOH-HCl成鹽，得0.32g，收率48.5%，熔點(diǎn)209212。C，MS:M+437。(5)1-氯代-2-(對(duì)-硝基苯氧基)-2-丙醇取對(duì)硝苯酚28.0g(0.2mo1)，氫氧化鈉8.0g(0.2mol)和H2075ml置于250ml反應(yīng)瓶中，回流4h后，固體全部溶解，于回流下滴加l-氯環(huán)氧丙烷32ml(0.4mo1)，lh內(nèi)加完，繼續(xù)回流反應(yīng)4h，冷至室溫，用乙酸乙酯200ml,100mlX2提取，水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓。蒸除溶劑。柱層分離(洗脫劑CH2Cl2:石油醚(3060'C)=3:1),得25.4g(油狀物)，收率55.0%。實(shí)施例72-[1-(對(duì)-胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽C491(1)以3-甲氧基-4-芐氧基苯乙胺為原料按實(shí)例6-(1)制得6-甲氧基-7-節(jié)氧基-l，2,3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽，收率65%，熔點(diǎn)214—215'C。(2)以上述鹽酸鹽為原料，按實(shí)施例6-(2)制得2-[1-(對(duì)硝基苯氧基)-2-羥基-丙萄-6-甲氧基-7-芐氧基-l，2，3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，收率86.5%，MS:M+465。熔點(diǎn)158-161°C。(3)以上述鹽酸鹽為原料按實(shí)施例6—(3)制備C491，收率84，8%，(含2，H20和1'HC1鹽)。熔點(diǎn)208—2irC(分解)，MS:M+435。含本發(fā)明的化合物，加不同輔料制成片劑、膠囊劑、透皮制劑、緩釋制劑和注射劑的多種劑型。以不同的給藥途徑用藥，以滿足臨床的需要。實(shí)施例8注射劑處方SIPI9262.5~5g苯甲醇9~18g注射用水加至1000ml制備工藝按處方量準(zhǔn)確稱取SIPI926置于一容器中，加適量注射用水，攪拌使全溶，按處方量加入苯甲醇，加注射用水至全量，溶液經(jīng)0.45um微孔濾膜過(guò)濾。溶液灌封于玻璃安瓿內(nèi)(lml含主藥2mg)，制劑經(jīng)流通蒸汽滅菌30分鐘。實(shí)施例9膠囊劑處方SIPI92630mg淀粉40mg乳糖120mg滑石粉10mg制備工藝將SIPI926磨成細(xì)粉，過(guò)IOO目尼龍篩。將原、輔料細(xì)粉充分混和均勻，再過(guò)60目篩二次。將混和均勾的原、輔料細(xì)粉裝入膠囊中，每粒膠囊含主藥30mg。實(shí)施例10緩釋片劑速釋部分緩釋部分SIPI92615gSIPI92615g乳糖60糊精3g淀粉20g阿拉伯膠lg低取代羥蔗糖粉lg丙基纖維素10g淀粉15g7%淀粉漿適量硬脂酸鎂15g硬脂酸鎂lg蟲(chóng)膠溶液20ml乙醇適量餾水適量制備工藝將原料SIPI926磨成細(xì)粉，過(guò)100目篩。將原料和輔料的細(xì)粉混和均勻，過(guò)60目篩二次，加7%淀粉漿，用20目篩制成顆粒，于5055'C鼓風(fēng)烘箱干燥，制成速釋部分干燥顆粒。按同法將緩釋部分制成干燥顆粒。將速釋和緩釋二部分的干燥顆?；旌停?jīng)16目篩過(guò)篩2次，加入硬脂酸鎂混勻，壓片，每片含主藥5mg，10mg，15mg。權(quán)利要求1.一類異喹啉化合物或其鹽，其特征在于，所述化合物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物其中，R1，R2代表OCH3、OCH2Ph或相連為-OCH2O-；R3代表NH2或NHSO2CH3。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的鹽包括無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述的鹽為鹽酸鹽。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述及的化合物的鹽為-2-[l-(對(duì)一甲磺酰胺基苯氧基)-2-羥基-丙基]-6，7-二甲氧基-1,2,3，4-四氫異喹啉鹽酸鹽(C602)。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述及的化合物的鹽為.-2-[l-(對(duì)—胺基苯氧基)-2-羥基-丙萄-6-甲氧基-7-芐氧基-1，2，3，4-四氧異喹啉鹽酸鹽(C491)。6.權(quán)利要求1所述的化合物及其鹽的制備方法，其特征在于包括如下步驟①將具有結(jié)構(gòu)通式為(18)的化合物與結(jié)構(gòu)通式為(19)或結(jié)構(gòu)通式為(20)的化合物在K2C03的存在下，以乙醇為溶劑，KI為催化劑，在回流下反應(yīng)，獲得結(jié)構(gòu)通式為(21)的化合物，反應(yīng)通式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>②將化合物(21)在EtOH-HX溶液中進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的鹽。7.含有治療有效量的權(quán)利要求14任一項(xiàng)所述的化合物及其鹽，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。8.權(quán)利要求1~4任一項(xiàng)所述的化合物及其鹽在制備治療抗心律失常的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一類如右式所示的異喹啉化合物或其鹽，以及其制備方法和在制備治療抗心律失常疾病藥中的應(yīng)用；其中，R₁，R₂代表OCH₃、OCH₂Ph或相連為-OCH₂O-，R₃代表NH₂或NHSO₂CH₃。本發(fā)明化合物呈現(xiàn)很強(qiáng)的抗心失?；钚?，尤其是具有阻滯鉀通道的活性而呈現(xiàn)抗室性律失常作用。文檔編號(hào)A61K31/4709GK101407494SQ20071016570公開(kāi)日2009年4月15日申請(qǐng)日期2003年7月2日優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日發(fā)明者謝美華申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院