專利名稱：穩(wěn)定的氫化蛇麻酮抗菌口腔組合物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及穩(wěn)定的口腔組合物，其中含有抗菌有效量的源自啤酒花的氫化蛇麻酮。
2.現(xiàn)有技術(shù)當摻入到任何遞送載體、特別是口腔組合物中時，抗菌劑的效力難以預(yù)測。例如，牙斑是在牙齒上形成的軟的沉積物，其與在牙齒上的硬鈣化沉積物—結(jié)石完全不同。與結(jié)石不同，牙斑可在牙齒表面的任何部分上形成，特別是在齦緣上形成，并且與齦炎的發(fā)生有關(guān)。在本領(lǐng)域，陽離子抗菌化合物例如氯己定、苯扎氯銨和氯化十六烷基吡啶已在口腔組合物中用作抗菌抗牙斑劑。然而，當口腔組合物中還含有為了實現(xiàn)口腔組合物例如牙膏和漱口劑的有效性能而必需的陰離子表面活性劑時，這樣的抗菌劑通常無效。
在本領(lǐng)域內(nèi)已知源自蛇麻花、還稱為蛇麻酮的β-酸在口腔組合物中能表現(xiàn)出抗菌作用。例如，US 3,932,603公開了蛇麻花提取樹脂例如蛇麻酮和葎草酮可有效地用作抗生齲鏈球菌的抗微生物劑。US5,370,863公開了含有蛇麻花酸例如四氫異葎草酮的口腔組合物，所述組合物能抑制革蘭氏陽性菌和牙斑形成以及牙周病。
已知蛇麻酮能抑制食品病原體例如單核細胞增多性李司忒氏菌的生長(US專利5,286,506；5,455,038)。此外，其氫化形式六氫蛇麻酮能抑制一些乳酸桿菌的生長(US專利5,082,975)。氫化蛇麻酮似乎比其未氫化的母化合物更有活性和更穩(wěn)定。例如，據(jù)信六氫蛇麻酮的抗菌活性比合蛇麻酮(colupulone)強，而已發(fā)現(xiàn)六氫蛇麻酮比蛇麻酮穩(wěn)定。六氫蛇麻酮可通過使用多種本領(lǐng)域已知的方法將合蛇麻酮化學氫化而制得。例如，可使用氧化鉑(IV)作為催化劑，按照Riedl描述的方法(Ber.891863(1956)或Carson描述的方法(J.Am.Chem.Soc.731850(1951)來進行氫化。US專利5,082,975中描述了制備六氫蛇麻酮的方法。
正如在下文中所證實的那樣，在口腔組合物例如潔齒劑中使用氫化蛇麻酮的缺點是，這樣的蛇麻酮不穩(wěn)定，并且在貯存時會分離成可溶性和不溶性組分，缺乏穩(wěn)定性使得在商業(yè)上不易被消費者接受。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了含有氫化蛇麻酮的穩(wěn)定的口腔組合物，所述組合物是通過下述方法制得的將(1)氫化蛇麻酮在調(diào)味油和脂族醇例如乙醇中的溶液與(2)含有陰離子表面活性劑的濕潤劑溶液混合，并將pH調(diào)節(jié)至約8.0-約0.5來制得預(yù)混合物，然后將該預(yù)混合物加到口腔組合物的其它組分中。
正如將下文所證實的那樣，在含有氫化蛇麻酮的口腔組合物中存在陰離子聚羧酸聚合物例如馬來酸酐/甲基乙烯基醚共聚物可顯著提高口腔組合物的抗菌效力。
優(yōu)選實施方案的詳細描述本文所用術(shù)語“氫化蛇麻酮”包括在其含義范圍內(nèi)的氫化蛇麻酮、其衍生物和類似物及其可藥用鹽。在本發(fā)明的實施中，六氫蛇麻酮和六氫合蛇麻酮及其混合物是優(yōu)選的氫化蛇麻酮。
用于制備本發(fā)明口腔組合物如潔牙劑、凝膠和嗽口水的氫化蛇麻酮在口腔組合物中的含量為抗牙斑有效量，其含量一般為約0.003-約2％、優(yōu)選約0.02-約1％重量。氫化蛇麻酮的混合物，即六氫蛇麻酮(35％重量)和六氫合蛇麻酮(65％重量)的混合物可以從Haas HopProducts，Washington，D.C.商購獲得。
當本發(fā)明口腔組合物是凝膠或糊劑時，這樣的組合物可用口腔可接受載體制得，所述載體包括含有濕潤劑的水相，濕潤劑優(yōu)選為甘油、山梨醇、鏈烷二醇或其混合物，其中水的含量一般為占口腔組合物重量的約15-約40％，甘油、山梨醇和/或鏈烷二醇濕潤劑的總含量一般為占口腔組合物重量的約20-約75％、更通常約25-約60％。
口腔糊劑或凝膠組合物的載體還可以含有牙齒可接受磨料例如碳酸氫鈉、偏磷酸鈉、偏鱗酸鉀、磷酸三鈣、二水合磷酸二鈣、無水磷酸二鈣、焦磷酸鈣、碳酸鈣、硅酸鋁、水合氧化鋁、煅燒氧化鋁、二氧化硅、膨潤土、和它們的混合物。磨料在糊劑或凝膠組合物中的重量濃度一般為約10％-約60％重量，在凝膠中優(yōu)選為約10％-約30％，在糊劑中優(yōu)選為約25％-約60％。
牙膏以及凝膠潔齒劑一般含有約0.1-約10％重量、優(yōu)選約0.5-約5％重量比例的天然或合成增稠劑或膠凝劑。合適的增稠劑或凝膠劑包括愛爾蘭苔、ι-角叉菜膠、κ-角叉菜膠、西黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和二氧化硅增稠劑例如Sylodent 15。
在其中口腔組合物基本上是液體例如洗口劑或漱口劑的本發(fā)明實施方案中，載體一般為水-醇混合物。水與醇的重量比一般為約3∶1-約10∶1，優(yōu)選為約4∶1-約6∶1。醇是沒有毒性的醇例如乙醇或異丙醇。可存在含量為約10-約40％重量的濕潤劑例如甘油、山梨醇、鏈烷二醇或其混合物。漱口劑一般含有約50-約85％水，約0-20％重量的無毒醇，和約10-約40％重量的濕潤劑。
在本發(fā)明口腔組合物中使用陰離子表面活性劑來提高預(yù)防作用和發(fā)泡。出乎意料地，存在的陰離子表面活性劑還在氫化蛇麻酮的穩(wěn)定中起作用。可用于實施本發(fā)明的陰離子表面活性劑的適當實例包括水溶性高級脂肪酸甘油單酯一硫酸鹽，例如氫化椰子油脂肪酸的一硫酸化甘油單酯的鈉鹽；高級烷基硫酸鹽例如十二烷基硫酸鈉；烷基芳基磺酸鹽例如十二烷基苯磺酸鈉；高級烷基磺基乙酸鹽；1，2-二羥基丙磺酸鹽的高級脂肪酸酯；和低級脂族氨基羧酸化合物的基本上飽和高級脂族酰胺，例如在脂肪酸、烷基或?；芯哂?2-16個碳原子的那些；和烷?；；撬岬取Ｗ詈筇峒暗孽０泛团；撬岬膶嵗蠳-月桂酰基肌氨酸，和應(yīng)當基本上不含皂的N-月桂?；?、N-肉豆蔻酰基、或N-棕櫚?；“彼岬拟c鹽、鉀鹽和乙醇胺鹽，或類似的高級脂肪酸物質(zhì)以及N-甲基-N-椰油基(或油?；蜃貦磅；?牛磺酸。
陰離子表面活性劑在本發(fā)明口腔組合物中的含量為能有效地穩(wěn)定氫化蛇麻酮的量，該含量為約0.25-約3.0％重量，優(yōu)選為約0.5-約2.0％重量。
當在含有氫化蛇麻酮的口腔組合物中使用不是陰離子表面活性劑的表面活性劑時，會觀察到氫化蛇麻酮在貯存期間不穩(wěn)定。
可包含在本發(fā)明口腔組合物中的其它物質(zhì)有提供抗齲作用的氟化物鹽，例如氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、和六氟硅酸鈉。提供氟離子的鹽在本發(fā)明口腔組合物中的濃度一般為約0.0005-約3.0％重量?？墒褂萌我夂线m最小量的這類鹽，但是優(yōu)選使用能足以釋放約300-2,000ppm、更優(yōu)選約800-約1,500ppm氟離子的量的氟化物鹽。
本發(fā)明口腔組合物中可含有濃度為約0.5-約8％重量的抗牙垢劑例如三縮聚磷酸鈉、焦磷酸四鉀或焦磷酸四鈉、或它們的混合物。
本發(fā)明口腔組合物中還可以包含濃度為約0.1-約10％重量的用于減輕牙齒敏感性的物質(zhì)例如氯化鉀、硝酸鉀和檸檬酸鉀。
本發(fā)明口腔組合物中還可以包含各種其它物質(zhì)，包括防腐劑例如苯甲酸鈉，過氧化物增白化合物、維生素和葉綠素化合物。當存在時，這些輔助劑以基本上不給所需性質(zhì)和特征帶來不利影響的量包含在組合物中。
可用于實施本發(fā)明以溶解氫化蛇麻酮和賦予口腔組合物適口性的調(diào)味油包括下列植物的油薄荷、歐薄荷、冬青、黃樟、丁子香、鼠尾草、桉樹、肉桂、檸檬和柑橘，以及水楊酸甲酯。
本發(fā)明組合物還可以包含甜味劑，所述甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、紫蘇亭、天冬氨酰基苯基丙氨酸甲酯和糖精。
適當?shù)兀{(diào)味油和甜味劑分別占口腔組合物的約0.1％-2％。
除了氫化蛇麻酮以外，本發(fā)明口腔組合物還可以包含其它抗菌劑，特別是從有效性和安全性角度來看是可取的非陽離子鹵代二苯基醚，例如2′，4，4′-三氯-2-羥基-二苯基醚(Triclosan)和2，2′-二羥基-5，5′二溴苯基醚。當存在于口腔組合物中時，抗菌劑的濃度為約0.05-約2％重量、優(yōu)選為0.1-約1％重量。
含有氫化蛇麻酮的本發(fā)明口腔組合物包含分子量為約1,000-約5,000,000、優(yōu)選約30,000-約500,000的陰離子聚羧酸聚合物以提高氫化蛇麻酮的抗菌效力，所述聚羧酸聚合物以游離酸形式存在，或者優(yōu)選以部分或更優(yōu)選完全中和的水溶性堿金屬鹽(例如鉀鹽和優(yōu)選的鈉鹽)或銨鹽形式存在。優(yōu)選的陰離子聚羧酸聚合物是馬來酸酐或酸與另一可聚合的烯不飽和單體的1∶4-4∶1共聚物，優(yōu)選分子量(M.W.)為約30,000-約1,000,000、最優(yōu)選約30,000-約500,000的甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物。這些共聚物可以例如以下列商品名購得Gantrez AN 139(M.W.500,000)，AN 119(M.W.250,000)；優(yōu)選為GAF Corporation的Gantrez S-97 Pharmaceutical Grade(M.W.70,000)。
可用于實施本發(fā)明的其它聚羧酸共聚物是可商購獲得的羧乙烯基共聚物，例如以商品名Carbopol 934，940和941購自B.F.Goodrich的聚合物，這些聚合物由與約0.75％-約2.0％聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇交聯(lián)的聚丙烯酸的膠態(tài)水溶性聚合物構(gòu)成，并且分子量通常為4百萬-5百萬或更大。
當在本發(fā)明口腔組合物中使用時，陰離子聚羧酸聚合物的含量為約0.05-約5％、優(yōu)選為約0.1-約3％重量。
為了制備本發(fā)明口腔組合物，單獨制備氫化蛇麻酮的預(yù)混合溶液，其中將含有約2-約2.5％重量陰離子表面活性劑、優(yōu)選溫熱至約60-80℃的水溶液與含有約10-約15％重量一種或多種濕潤劑例如甘油、山梨醇或丙二醇的水溶液混合，以獲得含有約0.03-約0.3％重量氫化蛇麻酮、約0.15-約1％重量調(diào)味油和約15-約25％重量脂族醇例如乙醇或異丙醇的混合溶液。混合完成后，將該混合溶液的pH調(diào)節(jié)至約8-約10.5、優(yōu)選約8.5-約9.5。
本發(fā)明口腔組合物可通過將如上所述制得的氫化蛇麻酮預(yù)混合溶液與口腔組合物的其它組分適當?shù)鼗旌隙频谩＠?，在制備漱口劑時，將分散在醇、濕潤劑、表面活性劑和調(diào)味劑的混合物中的氫化蛇麻酮的預(yù)混合物加到存在于漱口劑中的任何其它組分的水溶液中，并在真空下混合15-30分鐘。然后將所得漱口劑產(chǎn)品包裝起來。潔齒劑是以類似方法制得的，只是在最后一個或倒數(shù)第二個步驟中加入增稠劑和拋光劑。
下述實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但是其不應(yīng)當理解為對本發(fā)明的限制。除非另有說明，否則在本文和權(quán)利要求書中提及的所有量以及比例都是按重量計的。
步驟II單獨制備溶解在調(diào)味油中、然后加入乙醇的HHBA的溶液。
步驟III單獨制備山梨醇、丙二醇和甘油的溶液。
將在步驟I和III中制備的溶液混合，然后與步驟II的溶液混合。用10％KOH將所合并的溶液的pH調(diào)節(jié)至7.0，然后用25％K2HPO4將pH進一步調(diào)節(jié)至9.0以制備HHBA預(yù)混合物。然后將該預(yù)混合物加到漱口劑的剩余組分中，以制得表I的漱口劑。
如下所述制備表II比較漱口劑步驟I將糖精鈉和Pluronic F127表面活性劑溶解在溫水(60-70℃)中。然后加入甘油并混合。Pluronic F127表面活性劑是從BASFCorporation，Parsippany，N.J.07064購得的聚氧化乙烯/聚氧化丙烯嵌段共聚物非離子表面活性劑。
步驟II將HHBA溶解在調(diào)味油中。
步驟III單獨制備乙醇和苯甲酸的溶液。
將在步驟I和III中制備的溶液與步驟II中制備的溶液混合。然后加入著色劑和氫氧化鈉。
穩(wěn)定性測試在密封的玻璃瓶中于22℃貯存3天后，表I的漱口劑仍然保持著澄清、均勻的溶液，而當置于相同老化條件下時，觀察到表II的比較漱口劑的HHBA分離成可溶性和不溶性組分。
將表I漱口劑和無效對照漱口劑在TSB中稀釋，并依據(jù)標準方法使用微量滴定格式測定MIC(Manual of Clinical Microbiology，1995)。無效對照漱口劑是按照與表I漱口劑相同的方法制備的，只是在漱口劑中不包含HHBA。記錄的MIC結(jié)果如下表V所示。在羥磷灰石片上的細菌生長抑制測試使用漱口劑處理的羥磷灰石片，通過粘放線菌生長抑制測試來評價表I漱口劑和上述無效對照漱口劑的抗牙斑作用，并在將羥磷灰石片處理2小時和24小時后，通過在610nm測定光密度(OD)來監(jiān)測細菌生長。在該測試中，將羥磷灰石片置于含有澄清的人唾液的試管中，并于37℃培養(yǎng)過夜。然后將唾液從試管中取出，替換以漱口溶液，并在37℃培養(yǎng)30分鐘，然后將羥磷灰石片置于含有在TSB中稀釋至OD為0.25(610nm)的菌株的透明塑料管中。微生物學測定的結(jié)果如下表VI所示。
表V中的結(jié)果表明，表I的HHBA漱口劑能有效地抗粘放線菌，并且提供了比無效對照漱口劑更好的抗菌效力。
表VI中的結(jié)果表明，與無效對照漱口劑相比，用表I的漱口劑處理使得細菌生長更少(如更小的細菌OD所確定的)。潔齒劑的抗菌效力●潔齒劑的細菌抑制帶通過使用粘放線菌的細菌抑制帶測試來評價表IV潔齒劑和無效對照潔齒劑的抗菌效力。無效對照潔齒劑是按照與表IV漱口劑相同的方法制備的，只是在潔齒劑中不包含HHBA。在該測試中，用含有HHBA的潔齒劑或無效對照潔齒劑處理羥磷灰石片，并放置在含有粘放線菌的瓊脂板上。培養(yǎng)48小時后，測定在每個羥磷灰石片區(qū)域周圍的細菌生長抑制，結(jié)果如下表VII所示。
表VII中的結(jié)果表明，表IV潔齒劑的抑制帶比無效對照潔齒劑大，這表明其具有抗菌效力?！裨诹u磷灰石片上的細菌抑制通過使用粘放線菌的生長抑制測試來評價表IV潔齒劑的抗菌效力。無效對照潔齒劑是按照與表IV漱口劑相同的方法制備的，只是在潔齒劑中不包含HHBA。在該測試中，用潔齒劑處理羥磷灰石片，并且在處理后24小時，通過在610nm測定光密度來監(jiān)測細菌生長。結(jié)果如下表VIII所示。
表VIII中的結(jié)果表明，使用無效對照潔齒劑觀察到了最高光密度(細菌生長的衡量指標)，用表IV潔齒劑處理的羥磷灰石片表現(xiàn)出較低的光密度，這表明含有HHBA的潔齒劑提供了抗菌效力。
權(quán)利要求
1.制備含有氫化蛇麻酮的穩(wěn)定的抗菌口腔組合物的方法，所述方法包括制備(1)氫化蛇麻酮在調(diào)味油與脂族醇混合物中的溶液與(2)含有陰離子表面活性劑的濕潤劑溶液的預(yù)混合物，并將合并溶液的pH調(diào)節(jié)至約8.0-約10.5，然后將該預(yù)混合物加到口腔組合物的其它組分中。
2.權(quán)利要求1的方法，其中氫化蛇麻酮在組合物中的含量為約0.003-約2.0％重量。
3.權(quán)利要求1的方法，其中氫化蛇麻酮是六氫蛇麻酮。
4.權(quán)利要求1的方法，其中氫化蛇麻酮是六氫合蛇麻酮。
5.權(quán)利要求1的方法，其中氫化蛇麻酮是六氫合蛇麻酮與六氫蛇麻酮的混合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中陰離子表面活性劑是十二烷基硫酸鈉。
7.權(quán)利要求1的方法，其中陰離子表面活性劑在組合物中的含量為能有效地穩(wěn)定氫化蛇麻酮的量。
8.權(quán)利要求1的方法，其中陰離子表面活性劑在口腔組合物中的含量為約0.25-約3.0％重量。
9.權(quán)利要求1的方法，其中陰離子聚羧酸聚合物在口腔組合物中的含量為0.05-約5.0％重量。
10.通過權(quán)利要求1的方法制備的穩(wěn)定的口腔組合物。
11.包含約0.003-約2％重量的氫化蛇麻酮和約0.25-3％重量的陰離子表面活性劑的穩(wěn)定的抗菌口腔組合物。
12.權(quán)利要求11的口腔組合物，其中陰離子聚羧酸聚合物的含量為0.05-約5.0％重量。
13.權(quán)利要求12的口腔組合物，其中陰離子聚羧酸聚合物是馬來酸酐與甲基乙烯基醚的共聚物。
14.權(quán)利要求11的口腔組合物，其中所述組合物是牙膏。
15.權(quán)利要求11的口腔組合物，其中所述組合物是漱口劑。
全文摘要
含有氫化蛇麻酮和陰離子表面活性劑的穩(wěn)定的抗菌口腔組合物。
文檔編號A61P1/02GK1377253SQ00813827
公開日2002年10月30日 申請日期2000年8月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月4日
發(fā)明者P·K·斯雷尼瓦桑, N·納比, A·加法 申請人:高露潔-棕欖公司