專利名稱：一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及熊果酸的用途，特別是熊果酸在抗肝腫瘤免疫藥物的用途。
背景技術(shù)：
肝細胞性肝癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是人類最常見的惡性腫瘤之一。我國HCC的發(fā)病率居世界首位，死亡率位于惡性腫瘤死亡率的第二位。手術(shù)是HCC最有效的治療方法，但由于發(fā)病前比較隱蔽，患者在就診時已失去了手術(shù)機會。對大多數(shù)術(shù)后病人，又因HCC具有很高的血管轉(zhuǎn)移的傾向，易侵入門靜脈或肝其他部位引起肝癌復(fù)發(fā)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，長期存活不樂觀。盡管目前HCC治療方法己從單一的手術(shù)切除發(fā)展到以手術(shù)為主，輔以肝動脈化療栓塞、放射治療、局部治療等多模式的綜合治療，但是療效仍不理想，毒副作用大，多數(shù)病人診斷后的存活時間通常不超過一年。隨著人們對腫瘤的多層次，多角度的研究，逐漸認識到機體免疫功能的異常是腫瘤發(fā)生、無限制增長和免疫逃避的重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝腫瘤早期患者都處于不同程度的免疫功能低下狀態(tài)，如脾臟異常變大，T、B淋巴細胞活性降低，CD4+T亞群明顯低于正常組，⑶47⑶8+的比值降低，機體免疫能力下降；抗腫瘤細胞因子IL-2表達量下降，細胞免疫抑制劑因子IL-4表達量上升，使腫瘤逃避免疫監(jiān)控，抗腫瘤免疫反應(yīng)受到抑制等；而腫瘤一旦發(fā)生又會加深對機體免疫功能的抑制，助長腫瘤的發(fā)展，并可從原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到其它部位繼續(xù)生長。因此，近年來免疫治療逐漸受到重視，成為晚期肝癌治療的重要手段，其目的是打破機體或腫瘤局部的免疫耐受或免疫抑制，激發(fā)機體自身免疫系統(tǒng)的抗腫瘤功能。目前，臨床上的 效果明顯的抗腫瘤化學(xué)藥物，如環(huán)磷酰胺，對正常的細胞及腫瘤細胞的選擇性低，伴有明顯的毒副作用，包括骨髓抑制，肝損傷，特別是對腫瘤患者免疫系統(tǒng)的抑制作用是困擾臨床用藥的突出難題。盡管近些年來，臨床上采用低劑量環(huán)磷酰胺用于抗腫瘤治療，不僅能抑制腫瘤生長，而且能增強腫瘤患者機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，但其毒副作用仍然是需要考慮的。而通過生物技術(shù)，以細胞因子IL-2、IL-12以及干擾素等為基礎(chǔ)的免疫治療已經(jīng)在抗腫瘤研究中取得了一定進展，但是成本高，明顯的毒副作用限制了它們在臨床的應(yīng)用。開發(fā)出抗腫瘤效果好，毒性低，又具有免疫調(diào)節(jié)功能天然產(chǎn)物成為關(guān)注的熱點。從植物中提取療效確切而毒副作用小的抗腫瘤天然產(chǎn)物已成為當今腫瘤藥物研發(fā)的熱點。熊果酸(Ursolic acid, UA)，又名烏索酸、烏蘇酸，是存在于天然植物中的一種五環(huán)三萜類化合物，在自然界廣泛分布在枇杷葉、熊果、女貞子、石榴葉、車前草、夏枯草、白花蛇舌草等植物中，以游離形式或與糖結(jié)合成苷存在。藥理學(xué)研究表明熊果酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗氧化、抗腫瘤等多種生物學(xué)效應(yīng)，大量體外抗腫瘤研究均表明其對多種惡性腫瘤細胞具有較強的生長增殖抑制作用，對其誘導(dǎo)腫瘤凋亡的分子機制研究的較深入。而熊果酸在體內(nèi)抑制腫瘤的效果以及抗腫瘤的免疫機制尚未見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于，針對目前抗腫瘤藥物選擇性低，有明顯的毒副作用及對免疫系統(tǒng)有抑制的問題，提供一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，經(jīng)動物小鼠體內(nèi)實驗表明:熊果酸具有抑制小鼠肝癌細胞增殖作用及誘導(dǎo)凋亡作用；熊果酸能夠有效抑制肝癌移植瘤的增殖，且對小鼠無明顯的毒副作用；熊果酸可抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，對T淋巴細胞和B淋巴細胞具有明顯的促進增殖的作用，可顯著提高CD4+T淋巴細胞亞群含量及⑶47⑶8+T細胞亞群比例，促進血清細胞因子IL-2、TNF-α表達，降低IL-4表達。熊果酸與抗腫瘤藥物低劑量的環(huán)磷酰胺具有類似的抗腫瘤效果及對免疫的調(diào)節(jié)作用，且具有較低的毒性，作為抗腫瘤免疫的應(yīng)用，為開發(fā)抗腫瘤免疫藥物提供理論基礎(chǔ)。本發(fā)明所述的一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，該熊果酸在制備抗腫瘤免疫藥物中的用途。該熊果酸在制備抑制肝腫瘤藥物中的用途。該熊果酸在制備抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，促進淋巴細胞增殖能力，調(diào)節(jié)淋巴細胞亞群細胞表達及血清細胞因子表達的藥物中的用途。本發(fā)明所述的一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，該熊果酸的結(jié)構(gòu)式為:
權(quán)利要求
1.一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，其特征在于該熊果酸在制備抗腫瘤免疫中的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于該熊果酸在制備抑制肝腫瘤的藥物中的用途。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述用途，其特征在于該熊果酸在制備抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，促進淋巴細胞增殖能力，調(diào)節(jié)淋巴細胞亞群細胞表達及血清細胞因子表達的藥物中的用 途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種熊果酸在抗腫瘤免疫中的用途，該熊果酸具有抑制小鼠肝癌細胞增殖作用及誘導(dǎo)凋亡作用；在小鼠體內(nèi)實驗表明熊果酸能夠有效抑制肝癌移植瘤的增殖，且對小鼠無明顯的毒副作用；熊果酸可抑制肝腫瘤導(dǎo)致的異常增大的脾指數(shù)，對T淋巴細胞和B淋巴細胞具有明顯的促進增殖的作用，可顯著提高CD4+T淋巴細胞亞群含量及CD4+/CD8+T細胞亞群比例，促進血清細胞因子IL-2、TNF-α表達，降低IL-4表達；熊果酸與抗腫瘤藥物低劑量的環(huán)磷酰胺具有類似的抗腫瘤效果及對免疫的調(diào)節(jié)作用，且具有較低的毒性，作為抗腫瘤免疫的應(yīng)用，為開發(fā)抗腫瘤免疫藥物提供理論基礎(chǔ)。
文檔編號A61P35/00GK103142620SQ20131008705
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月18日
發(fā)明者李曉波, 李艷紅, 肖向文, 陸雪瑩 申請人:中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所