專利名稱：：一種輔酶q10藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種新的以輔酶Q10為活性成份的注射給藥的藥物組合物。
背景技術：
：輔酶Q10是一種脂溶性醌類化合物，廣泛存在于植物、微生物細胞內(nèi)以及動物的心臟、肝臟、脾臟和腎臟中，具有多種生物學功能，具有劑量小、毒性低、能輔助治療多種疾病的優(yōu)點，在臨床上得到廣泛應用。輔酶Q10具有天然抗氧化和細胞代謝激活的作用，能顯著提高人體免疫力。臨床主要用于壞血病、再生障礙性貧血、十二指腸潰瘍、急慢性病毒性肝炎、亞急性肝壞死、充血性心臟病、肺氣腫等病的治療以及癌癥患者的輔助治療。輔酶Q10難溶于水，遇光易分解，給其制劑研究帶來許多難題，如口服制劑生物利用度低，注射劑品種單一等問題。輔酶Q10注射劑僅有注射液而沒有凍干制劑，而輔酶QIO注射液仍存在含量下降快、有關物質增加快、容易產(chǎn)生渾濁沉淀等諸多質量問題，使臨床應用受到限制，也影響臨床用藥的安全性。目前，尚沒有能滿意地解決凍干粉針制劑溶解性問題的研究結果。針對已上市輔酶Q10注射劑存在的問題，近年來公開了多種相關技術，從不同角度進行研究，試圖解決難溶性藥物輔酶Q10制備成注射劑所存在的問題，但是，未見利用本發(fā)明所述藥物組合物增溶輔酶QIO，解決輔酶Q10凍干制劑溶解性問題的研究。例如，CN1235575公開了一種由輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯80等為增溶劑、甘露醇等為賦形劑的無菌凍干制劑的處方和制備方法，產(chǎn)品具有很好的穩(wěn)定性，但沒有解決產(chǎn)品的復溶性問題，缺乏臨床實際應用價值，本發(fā)明為注射液不存在凍干制劑的復溶問題。CN1593392公開了一種輔酶Q10凍干粉針劑及其制備方法，其輔酶Q10為活性成分、吐溫和硬脂酸聚烴氧酯的混合物為增溶劑，解決了普通小水針的不穩(wěn)定性和輔酶Q10溶解性差的問題。伹該制劑使用前，需在50-IOO'C水浴融化凍干粉末再加入注射用水后才能使用，臨床應用不方便。CN1270702C公開了一種輔酶Q10靜脈輸注注射液及其制備方法，其輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯80為增溶劑、氯化鈉等為滲透壓調(diào)節(jié)劑，解決了小容量注射液存在的易出現(xiàn)渾濁沉淀問題，但高溫試驗結果顯示其含量穩(wěn)定性較差，并且其分解產(chǎn)物(有關物質)增加較快，致使產(chǎn)品有效期較短。CN1823748公開了一種輔酶Q10脂質體的藥物制劑及其制備工藝，其輔酶Q10為活性成分、大豆磷脂等為脂質成分，可以制備成注射用凍干制劑，但其脂質體的制備工藝復雜，生產(chǎn)成本高。CN1861045公開了一種輔酶Q10靜脈輸注注射液，其輔酶Q10為活性成分、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯的混合物為增溶劑，可以解決輔酶Q10的穩(wěn)定性問題，但該混合增溶劑用于靜脈注射會產(chǎn)生更嚴重的毒副作用。CN1857239公開了一種輔酶Q10注射乳劑及制備方法，以輔酶Q10為有效藥物成份，添加注射用植物油、乳化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、PH調(diào)節(jié)劑、輔助乳化劑和注射用水，經(jīng)乳化制備成注射乳劑。可以解決輔酶Q10的穩(wěn)定性問題，但乳劑存在易分層、儲存條件苛刻等問題。CN1965805公開了一種輔酶Q10亞微乳注射液及制備方法，該制劑由輔酶QIO、大豆油、卵磷脂、甘油、油酸和注射用水，通過高速勻漿機攪拌或超聲波振蕩形成初乳，經(jīng)高壓均質機制備成輔酶Q10亞微乳劑。該種制劑是一種水包油型亞微乳劑，將主藥輔酶包裹在水包油微球油相中，從而減輕注射刺激性反應，以及溶血、過敏副反應，具有靶向作用，可提高藥效。但是，乳劑存在易分層、儲存條件苛刻等問題。本發(fā)明人公開了"一種新組合輔酶Q10注射液"(CN101278907)，由輔酶QIO，聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯和注射用水組成。該注射液選用新型增溶劑聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯，可顯著提高臨床用藥的安全性和患者的依從性，并且可賦予產(chǎn)品更良好的穩(wěn)定性和更長的有效期。但是，從加速試驗數(shù)據(jù)看，其穩(wěn)定性還不十分理想。同時，該發(fā)明只解決了輔酶Q10注射液存在的貯藏過程中容易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的問題，而不能解決輔酶Q10凍干制劑使用前的溶解性問題。本發(fā)明是本發(fā)明人在CN101278907發(fā)明的基礎上，通過大量的進一步研究而獲得的一種水溶性良好的注射給藥的輔酶QIO藥物組合物，它既克服現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在的貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的問題，又解決現(xiàn)有技術沒有解決的凍干制劑使用前的溶解性問題。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術存在的上述不足，本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性良好的注射給藥的輔酶Q10藥物組合物，以克服現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在的貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的問題，同時解決現(xiàn)有技術沒有解決的凍干制劑使用前的溶解性問題。5本發(fā)明是在對難溶藥物輔酶Q10進行充分增溶研究的基礎上，對許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑、油性組分的組合進行了大量研究，研究出以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))為增溶劑增溶輔酶QIO，以中鏈甘油酸酯為油性組分，以注射用水為溶劑，制備出良好溶解性的輔酶Q10凍干制劑。同時，進一步研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物以SolutolHS15、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性，均可以獲得溶解性滿意的輔酶Q10凍干制劑；本發(fā)明的藥物組合物用幾種表面活性劑進行復合增溶，同時調(diào)節(jié)組合物的pH值為27，有利于提高輔酶Q10凍干粉針劑的溶解性和穩(wěn)定性。本發(fā)明采用的技術方案是一種輔酶Q10藥物組合物，包括(1)以輔酶Q10為活性組分，(2)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，(3)以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，(4)以注射用水為溶劑，用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為27。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述活性組分輔酶QIO與增溶劑的重量比為1:301000，優(yōu)選重量比為1:50500;所述活性組分輔酶QIO與油性組分的重量比為i:2ioo，優(yōu)選重量比為i:550。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，還可以加入環(huán)糊精衍生物，其中活性組分輔酶Q10與環(huán)糊精衍生物的重量比為i:o.5iooo，優(yōu)選重量比為i:2500。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述泊洛沙姆(poloxamer)選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一種或二種，優(yōu)選為泊洛沙姆188。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物選自聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油中的一種或兩種，優(yōu)選為聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中鏈甘油酸酯為Ced2脂肪酸的甘油單、雙、三酯的一種或多種，優(yōu)選為Cs和Cu)脂肪酸的甘油三酯的一種或兩種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中鏈甘油酸酯的衍生物為聚乙二醇化衍生產(chǎn)物。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中長鏈飽和脂肪酸為C828羧酸。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述中長鏈不飽和脂肪酸為C1422的一、二、三、四、五、六烯酸的一種或多種。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述pH值優(yōu)選25;所述酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、檸檬酸鈉、檸酸酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種。在本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物中，所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-e-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-環(huán)糊精、磺丁基-e-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-3-環(huán)糊精。本發(fā)明的藥物組合物，按照注射劑劑型的不同要求，可進一步加入賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，制備成注射液或凍干制劑。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚中的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述活性成分輔酶QIO的用量為輔酶Q10注射劑臨床應用的任何有效劑量。IVV本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物通過常規(guī)的制備方法將其制備成注射液或凍干制劑。制備方法為(I)將輔酶Q10與增溶劑和油性組分的依次混合和攪拌溶解；(ID將上述混合液制備成注射液，即加入各種輔料(賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑的一種或多種)，混合后加入活性炭攪拌除熱原，經(jīng)過0.8um濾膜脫炭后，再經(jīng)0.22wra濾膜過濾除菌和分裝；(III)將冷凍千燥前溶液經(jīng)常規(guī)冷凍干燥技術制成凍干粉針劑。本發(fā)明的藥物組合物可以制備成注射用凍干粉針劑，該粉針劑可以用注射用水、5%和10%葡萄糖注射液、生理鹽水、葡萄糖氯化鈉注射液直接溶解，獲得澄明注射液。本發(fā)明最獨特的特征之一是將難溶藥物的熱點增溶技術應用于輔酶QIO的增溶，利用復合表面活性劑增溶的理念，以一種或多種常用親水性表面活性劑為增溶劑，以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，以注射用水為溶劑，制備出高穩(wěn)定性和溶解性良好的注射用輔酶Q10凍干粉針劑，克服了現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的質量問題，解決了現(xiàn)有技術沒能解決的輔酶Q10凍千制劑使用前的溶解性問題。本發(fā)明另一個獨特的特征之一是完全選擇符合注射劑要求的增溶劑和油性組分進行研究，充分考慮了輔酶Q10注射劑臨床用藥的安全性。本發(fā)明再一個獨特的特征之一是該組合物需要用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)注射液或凍干前溶液的pH值，從而獲得具有更好溶解性和穩(wěn)定性的輔酶Q10注射劑。按所述pH值范圍調(diào)節(jié)時可獲得更加良好溶解性和存放過程中的穩(wěn)定性，而在上述范圍之外則效果不顯著。本發(fā)明是在對難溶藥物輔酶Q10的增溶進行充分研究的基礎上，對許多種表面活性劑、表面活性助劑、增溶劑、油性組分的組合進行了大量研究。首先，通過大量的文獻査閱，研究分析各種增溶劑的特性，剔除雖然能夠增溶輔酶QIO，但具有強烈毒副作用，不適合用于注射劑的增溶劑，如陰離子表面活性劑和陽離子表面活性劑，而主要研究非離子表面活性劑。其次，對非離子表面活性劑進行分類，再剔除能夠用于難溶性藥物注射劑增溶，但毒副反應報道較多且較嚴重的增溶劑。再次，通過試驗研究，對余下的能夠用于輔酶QIO增溶且毒副反應較低的增溶劑，采用單一增溶和復合增溶研究，確定增溶體系的穩(wěn)定性和凍干制劑的溶解性均滿意的組合，從而獲得各種組分的最佳配比。最后，發(fā)現(xiàn)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15，BASF公司生產(chǎn))為增溶劑增溶輔酶QIO，以中鏈甘油酸酯為油性組分，以注射用水為溶劑，可以制備出良好溶解性的輔酶Q10凍千制劑。進一步研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物以SolutolHS15、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性，均可以獲得穩(wěn)定性良好和溶解性滿意的輔酶Q10凍干制劑。因此，本發(fā)明針輔酶Q10注射液的穩(wěn)定性和凍干制劑的穩(wěn)定性及溶解性進行了全面的研究工作，通過對各增溶劑、油性組分、賦形劑、pH值調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑種類的篩選，各組分添加量和PH值范圍的優(yōu)化，增溶劑復合增溶的研究等等，最后開發(fā)出本發(fā)明的輔酶Q10藥物組合物，成功地克服了現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的質量問題，解決了現(xiàn)有技術沒能解決的輔酶Q10凍干制劑使用前的溶解性問題。利用本發(fā)明輔酶Q10藥物組合物制備成的輔酶Q10注射劑，具有與普通輔酶Q10注射液和利用上述
背景技術：
中制備的輔酶Q10注射劑顯著不同的以下特點1、該注射劑克服了現(xiàn)有輔酶Q10注射液存在貯藏過程中易產(chǎn)生渾濁沉淀和含量下降快的質量問題，解決了現(xiàn)有技術沒能解決的輔酶Q10凍千制劑使用前的溶解性問題。2、該注射劑具有良好的水溶性，可以用臨床常用溶媒溶解，獲得澄明注射液，具有很高的臨床醫(yī)生用藥的方便性。3、該注射劑所用增溶劑和油性組分完全符合注射劑要求，為臨床注射劑常用，具有良好的臨床用藥安全性。4、該注射劑具有很好的穩(wěn)定性，可以常溫(1030°C)儲存，而普通輔酶Q10注射液的儲存溫度為2CTC以下。5、該注射劑可制備成含水量低于3%的凍千制劑，有利于降低儲存和運輸成本。6、該注射劑的制備工藝簡單，質量控制簡便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)，同時，也可大大降低患者用藥的經(jīng)濟負擔。具體實施方案下面通過具體優(yōu)選實施方式對本發(fā)明作進一步描述，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。本發(fā)明的各種改進和變化對本領域專業(yè)技術人員是顯而易見的。本發(fā)明輔酶Q10藥物組合物最終需要制備成輔酶Q10注射液和凍干粉針劑進行應用，下面將根據(jù)不同的劑型，按照每1000瓶藥品計算列舉實施例進行進一步說明。輔酶Q10注射液，按照常規(guī)注射液的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾除菌、灌封、高溫滅菌等工序制備成輔酶Q10注射液。列舉實施例l到實施例ll進行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實施例l:輔酶QIO5g，聚山梨酯80150g，中鏈甘油三酯10g，硫脲15g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至2L。實施例2:輔酶QIO5g，聚山梨酯80150g，聚氧乙烯(40)蓖麻油100g,中鏈甘油三酯20g，焦亞硫酸鈉5g，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值5.0，用注射用水定容至2L。實施例3:輔酶QIO5g，聚山梨酯80100g，泊洛沙姆188150g,亞麻酸20g，亞硫酸氫鈉2.5g,用乳酸調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至2L。實施例4:輔酶QIO5g,SolntolHS15250g，亞麻酸30g，半胱氨酸3g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.5，用注射用水定容至2L。實施例5:輔酶QIO5g，SolutolHS154000g，油酸250g，焦亞硫酸鈉5g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至5L。實施例6:輔酶QIO5g，聚山梨酯80180g，SolutolHS15800g,中鏈甘油三酯120g，焦亞硫酸鈉5g,用磷酸調(diào)節(jié)pH值5.0,用注射用水定容至2L。實施例7:輔酶QIO5g,聚山梨酯80100g，SolutolHS15300g,中鏈甘油三酯70g，羥丙基-e-環(huán)糊精300g，焦亞硫酸鈉5g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至2L。實施例8:輔酶QIO5g，聚山梨酯80100g，SolutolHS15500g，PEG400170g，中鏈甘油三酯70g，焦亞硫酸鈉5g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值2.0，用注射用水定容至2L。實施例9:輔酶QIO5g，聚山梨酯40300g，SolutolHS151500g，聚氧乙烯(35)蓖麻油50g，油酸150g，生育酚2g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值3.0，用注射用水定容至2L。實施例10:輔酶QIO5g，聚山梨酯801000g，SolutolHS153500g，PEG400500g，中鏈甘油三酯500g，硫脲150g，氯化鈉2550g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0,用注射用水定容至500U實施例ll:輔酶QIO5g，聚山梨酯80500g，SolutolHS152000g，PEG400200g，中鏈甘油三酯300g，硫脲75g，葡萄糖5000g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至IOOL。輔酶Q10凍干粉針劑，按照常規(guī)凍干制劑的制備方法，經(jīng)過配制、活性炭處理、過濾、分裝、冷凍干燥等工序制備成輔酶Q10凍千粉針劑。列舉實施例12到實施例20進行說明，但本發(fā)明不僅限于此。實施例12:輔酶QIO5g，聚山梨酯80250g，中鏈甘油三酯75g，丙三醇160g，甘露醇300g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值4.0，用注射用水定容至2L。實施例13:輔酶QIO5g，聚山梨酯40150g，中鏈甘油三酯10g,羥丙基-環(huán)糊精200g，甘露醇200g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至2L。實施例14:輔酶QIO5g,聚氧乙烯(35)蓖麻油200g，羥丙基-Y-環(huán)糊精100g，二十碳五烯酸100g，乳糖300g，用乳酸調(diào)節(jié)pH值5.0，用注射用水定容至2L。實施例15:輔酶QIO5g，聚山梨酯40150g，泊洛沙姆188250g，十二碳六烯酸80g，乙醇100g，木糖醇250g，用磷酸調(diào)節(jié)pH值4.0,用注射用水定容至2L。實施例16:輔酶QIO5g，SolutolHS15100g，中鏈甘油三酯80g，羥丙基-0-環(huán)糊精100g，乳糖150300g，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用注射用水定容至2L。實施例17:輔酶QIO5g，聚山梨酯80250g，SolutolHS15290g，PEG200150g，中鏈甘油三酯100g，甘露醇150g,山梨醇250g，用檸檬酸調(diào)節(jié)pH值4.5，用注射用水定容至2L。實施例18:輔酶QIO5g，聚山梨酯80150g，SolutolHS15480g，PEG600200g，中鏈甘油三酯PEG衍生物100g，甘露醇250g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.0，用注射用水定容至2L。實施例19:輔酶QIO5g，聚山梨酯80250g，SolutolHS15300g，聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油100g,中鏈甘油三酯65g，甘露醇250g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.5，用注射用水定容至2L。10實施例20:輔酶QIO5g，聚山梨酯801000g，SolutolHS152000g,聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油500g，中鏈甘油三酯500g，甘露醇1500g，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值3.5，用注射用水定容至5L。實施例19列舉了輔酶Q10注射液實施例中裝量為2ml/支規(guī)格的小針，因此，輔酶QIO與增溶劑以及輔酶QIO與油性組分的重量比均較?。粚嵤├齀O和實施例11列舉了輔酶QIO注射液實施例中裝量為500ml/瓶和100ml/瓶規(guī)格的輸液，因此，輔酶Q10與增溶劑以及輔酶Q10與油性組分的重量比均較大。研究結果表明，輔酶Q10與增溶劑的重量比可以超過i:iooo，輔酶Qio與油性組分的重量比也可以超過i:ioo，均可以獲得預期的穩(wěn)定性效果，但每劑量中所含增溶劑和油性組分的量就更高，會導致較大的不良反應，同時，也會導致生產(chǎn)時過濾困難。實施例1220列舉了輔酶Q10凍干制劑實施例中每瓶裝2ml和5ral凍干前溶液的凍干制劑，若每瓶裝量更多，則輔酶Q10與增溶劑以及輔酶Q10與油性組分的重量比會更大，但將會大大增加凍干成本。本發(fā)明對溶液pH值進行過細致的研究，對pH值范圍210的研究結果顯示，輔酶Q10注射液和凍干前溶液在優(yōu)化的pH值27范圍內(nèi)較穩(wěn)定，而偏堿性(pH值710)的溶液環(huán)境對輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干制劑的穩(wěn)定性不利，最優(yōu)化的pH值范圍為25。所用PH值調(diào)節(jié)劑涉及多種，優(yōu)化后的酸度調(diào)節(jié)劑為檸檬酸、乳酸、磷酸和鹽酸的一種或多種。本發(fā)明對輔酶Q10的用量未明確限定，根據(jù)臨床文獻，輔酶Q10注射液的用量通常為5rag，但是對某些疾病的治療其用量可以達到60mg，因此，輔酶Q10的有效劑量可以在5mg60mg之間。就本發(fā)明而言，輔酶Q10的用量無須限定。本發(fā)明的最終目的是制備成具有臨床應用價值的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干制劑，下面列舉實施例21和實施例22對本發(fā)明的實施效果進行說明。實施例21:加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究。利用本發(fā)明上述優(yōu)選處方制備出的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針樣品，按照"化學藥物穩(wěn)定性研究技術指導原則"進行加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究。加速試驗和長期穩(wěn)定性試驗6個月，測定其含量、有關物質等質量指標，結果見表1表4所示。表l.加速試驗結果(輔酶Q10注射液)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>l月微黃色澄明液100.240.254.18合格合格合格2月微黃色澄明液100.010.294.13合格合格合格3月微黃色澄明液99.570.334.05合格合格合格6月微黃色澄明液98.250.423.91合格合格合格表2.加速試驗結果(輔酶Q10凍干粉針)\^目時間\\外觀含量(%)有關物質(%)水分00無菌熱原不溶性微粒o月微黃色疏松塊狀103.420.211.82合格合格合格l月微黃色疏松塊狀103.220.231.86合格合格合格2月微黃色疏松塊狀103.090.211.80合格合格合格3月微黃色疏松塊狀102.780.211.82合格合格合格6月微黃色疏松塊狀102.110.341.84合格合格合格表3.加速試驗結果(輔酶Q10注射液)\^目時間\\外觀含量(%)有關物質(%)無菌熱原不溶性微粒o月微黃色澄明液100.790.204.28合格合格合格3月微黃色澄明液100.670.254.25合格合格合格6月微黃色澄明液100.550.274.23合格合格合格表4.長期穩(wěn)定性試驗結果(輔酶Q10凍干粉針)\^目外觀含量(%)有關物質(%)水分(%)無菌熱原不溶性微粒o月微黃色疏松塊狀103.420.201.82合格合格合格3月微黃色疏松塊狀103.430.221.86合格合格合格6月微黃色疏松塊狀103.400.221.83合格合格合格表1表4結果顯示，利用本發(fā)明制備的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針均具有良好的穩(wěn)定性。實施例22:剌激性試驗研究利用本發(fā)明最優(yōu)選處方制備出的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針樣品，按照"化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則"，對全身用藥的過敏性、溶血性、血管剌激性等進行了試驗研究。結果表明本發(fā)明制備出的輔酶Q10注射液和輔酶Q10凍干粉針對全身用藥無溶血性、無血管刺激性和無過敏反應。1權利要求1、一種輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，包括如下組分(1)以輔酶Q10為活性組分，(2)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、聚山梨酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，(3)以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，(4)以注射用水為溶劑，用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為2～7。2、根據(jù)權利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述活性組分輔酶QIO與增溶劑的重量比為i:30iooo，優(yōu)選重量比為i:so500;所述活性組分輔酶Qio與油性組分的重量比為i:2ioo，優(yōu)選重量比為l:550。3、根據(jù)權利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，還包括環(huán)糊精衍生物，其中活性組分輔酶Qio與環(huán)糊精衍生物的重量比為i:o.5iooo，優(yōu)選重量比為l:2500。4、根據(jù)權利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述聚山梨酯選自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80中的一種或多種，優(yōu)選為聚山梨酯80;所述聚乙二醇(PEG)選自PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600中的一種或多種，優(yōu)選為PEG-400;所述泊洛沙姆(poloxamer)選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407中的一種或二種，優(yōu)選為泊洛沙姆188;所述聚氧乙烯蓖麻油衍生物選自聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油中的一種或兩種，優(yōu)選為聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油。5、根據(jù)權利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述中鏈甘油酸酯為Qd2脂肪酸的甘油單、雙、三酯的一種或多種，優(yōu)選為C8和C化脂肪酸的甘油三酯的一種或兩種；所述中鏈甘油酸酯的衍生物為聚乙二醇化衍生產(chǎn)物；所述中長鏈飽和脂肪酸為Qi8羧酸；所述中長鏈不飽和脂肪酸為C,422的一、二、三、四、五、六烯酸的一種或多種。6、根據(jù)權利要求1所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述pH值優(yōu)選25;所述酸度調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、偏酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、鹽酸、己二酸、富馬酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、檸檬酸鈉、檸酸酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1,2-己二胺中的一種或多種，優(yōu)選檸檬酸、乳酸、磷酸、鹽酸的一種或多種。7、根據(jù)權利要求3所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-a-環(huán)糊精、羥丙基-(3-環(huán)糊精、羥丙基-Y-環(huán)糊精、甲基-p-環(huán)糊精、磺丁基-(3-環(huán)糊精中的一種或多種，優(yōu)選為羥丙基-環(huán)糊精。8、根據(jù)權利要求1或2所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述活性成分輔酶Q10的用量為輔酶Q10注射劑臨床應用的任何有效劑量。9、根據(jù)權利要求17任一項所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，按照注射劑劑型的不同要求，可加入賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，制備成注射液或凍干制劑。10、根據(jù)權利要求9所述的輔酶Q10藥物組合物，其特征在于，所述賦形劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸中的一種或多種，優(yōu)選葡萄糖、山梨醇、甘露醇的一種或多種；所述抗氧劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚中的一種或多種；所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油和碳酸氫鈉中的一種或多種。全文摘要本發(fā)明公開了一種輔酶Q10藥物組合物，主要包括如下組分(1)以輔酶Q10為活性組分，(2)以聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯(SolutolHS15)、聚山梨酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆(poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物中的一種或多種為增溶劑，(3)以中鏈甘油酸酯及衍生物、中長鏈飽和或不飽和脂肪酸中的一種或多種為油性組分，(4)以注射用水為溶劑。還可以加入賦形劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑中的一種或多種，制備成注射液和凍干制劑。本發(fā)明制成的注射給藥的輔酶Q10注射劑較傳統(tǒng)的輔酶Q10注射劑具有更好的儲存和運輸穩(wěn)定性、更高的臨床用藥的安全性和患者的依從性。該注射液的制備工藝簡單，質量控制簡便，生產(chǎn)成本較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/122GK101480381SQ20091010311公開日2009年7月15日申請日期2009年1月21日優(yōu)先權日2009年1月21日發(fā)明者喻文濤申請人:喻文濤