專(zhuān)利名稱(chēng)：具有高藥物釋放的低劑量透皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供一種低劑量藥物組合物，其用于透皮遞送激素優(yōu)選孕激素(如孕二烯酮)和雌激素(優(yōu)選炔雌醇)，以實(shí)現(xiàn)有效抑制女性排卵的血漿濃度曲線(xiàn)。
背景技術(shù)：
透皮遞送雌激素及孕激素以進(jìn)行避孕是已知的概念(Sitruk-Ware, Transdermalapplication of steroid hormones for contraception, J Steroid Biochem MoleculBiol，第53卷，第247-2511頁(yè))。還已知雌激素及孕激素一般皮膚滲入性差，針對(duì)此原因，常在透皮系統(tǒng)中弓I入具有皮膚滲入增強(qiáng)效應(yīng)的物質(zhì)。0RTH0 EVRA 是第一種獲得市場(chǎng)機(jī)構(gòu)認(rèn)可的透皮避孕貼劑。其首先于2002年在美國(guó)上市。0RTH0 EVRA 是每周一次的透皮避孕系統(tǒng)，其具有20cm2的尺寸且包含6mg甲基孕酮(norelgestromin)及0.75mg塊雌醇。0RTH0 EVRA 是一種由三層組成的矩陣型薄透皮避孕貼劑。背襯層由米色彈性膜組成，該米色彈性膜由低密度有色聚乙烯外層及聚酯內(nèi)層組成。其提供結(jié)構(gòu)支撐并保護(hù)中間粘合層免受環(huán)境的影 響。中間層含有聚異丁烯/聚丁烯粘合劑、交聚維酮、非織造聚酯織物及乳酸月桂酯作為非活性組分。該層內(nèi)的活性組分是激素、諾孕曲明和炔雌醇。第三層是離型襯墊，其在儲(chǔ)存期間保護(hù)粘合層且在施用前才被移除。其是在與中間粘合層接觸的一側(cè)上具有聚二甲基硅氧烷涂層的透明的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜。AG200-15 (由Agile Therapeutics開(kāi)發(fā)的首要避孕貼劑)現(xiàn)處于評(píng)價(jià)藥效及安全性的第三期研究階段。AG200-15被設(shè)計(jì)為以每周一次的方案有效遞送25-30 μ g雌激素(炔雌醇)及100-120 yg左炔諾孕酮持續(xù)21天。該貼劑每周施用一次，持續(xù)三周，隨后是一周的停藥期。市場(chǎng)上仍未出現(xiàn)包含孕二烯酮與雌激素的組合的透皮避孕貼劑。然而，已有許多出版物描述了用于透皮遞送孕二烯酮的組合物。孕二烯酮本身是一種已知的口服活性合成孕激素，其具有類(lèi)似孕酮的活性曲線(xiàn)(參見(jiàn)U.S.專(zhuān)利號(hào)4，081，537)。其與某些雌激素組合用作口服避孕藥。US5, 512，292涉及包含避孕有效量的孕二烯酮和雌激素(如炔雌醇)以及適宜的滲透促進(jìn)劑的組合物。使共遞送的雌激素的量保持在恒定及避孕有效的速率，而共遞送的孕二烯酮的量取決于月經(jīng)周期的階段。US5, 376，377公開(kāi)了在含與不含滲透促進(jìn)劑的透皮系統(tǒng)之間的比較研究。該研究包括由乙烯丙烯酸乙烯酯和作為活性成分的孕二烯酮及雌激素(炔雌醇)制成的粘合層。研究結(jié)果表明粘合層中需引入滲透促進(jìn)劑以實(shí)現(xiàn)避孕有效量。實(shí)現(xiàn)了約0.8ng/ml的最大血漿濃度。W090/04397還公開(kāi)了用于透皮遞送任選地與諸如炔雌醇的雌激素組合的孕二烯酮的組合物的實(shí)例，其中該組合物可進(jìn)一步包含滲透促進(jìn)劑，例如1，2-丙二醇或肉豆蘧酸異丙酯。提及了作為粘合層的多種聚合物。特別公開(kāi)了與滲透促進(jìn)劑組合的極性聚合物(聚丙烯酸酯及硅酮)的實(shí)例。在穩(wěn)態(tài)條件下孕二烯酮的所得血漿水平為約250-337pg/mL。US6, 521，250公開(kāi)了一種粘合層，其包含苯乙烯-異戊二烯嵌段共聚物與氫化樹(shù)脂酸或其衍生物的混合物，樹(shù)脂的量為55-92%。這樣的粘合層似乎適于透皮遞送雌二醇與孕激素的組合，因?yàn)檫@樣的系統(tǒng)與皮膚具有適當(dāng)?shù)恼承越佑|以供長(zhǎng)期施用并防止激素結(jié)晶。US5，904，931涉及透皮治療系統(tǒng)，其在含藥物層中包含類(lèi)固醇(如孕二烯酮)及異山梨醇二甲基醚(dimethylisosorbide)。異山梨醇二甲基醚增強(qiáng)類(lèi)固醇在含藥物層中的溶解度。孕二烯酮在含藥物層中的濃度可為該層重量的1_40%，且該含藥物層可由諸如聚丙烯酸酯、硅樹(shù)脂、苯乙烯-丁二烯共聚物及聚異丁烯的粘合劑組成。特別適合的是諸如聚丙烯酸酯的極性聚合物。DE199 06 152涉及一種透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中在將孕二烯酮添加至諸如聚異丁烯的粘合劑聚合物之前，先將其包埋入諸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素及羥丙基纖維素的極性聚合物中。因此，該透皮藥物遞送系統(tǒng)是兩相系統(tǒng)，且由于極性聚合物的含量，含藥物層是不透明的，當(dāng)其暴露于水中時(shí)會(huì)導(dǎo)致存在乳白色斑點(diǎn)。孕二烯酮在含藥物層中的量是該含藥物層重量的5.1%。W002145701描述了適合于類(lèi)固醇(孕二烯酮)的TTS(透皮治療系統(tǒng))。可以基本上達(dá)到或接近或甚至超過(guò)其在載體組合物中的飽和濃度而非基本上呈亞飽和(sub-saturation)狀態(tài)的量將孕二烯酮摻入粘合層中。優(yōu)選地，類(lèi)固醇的量為總載體組合物的干重的約0.1重量％至約0.6重量％。粘合層可包括所有已知且適用于透皮系統(tǒng)的無(wú)毒的天然及合成聚合物，例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯、苯乙烯嵌段共聚物等。W092/07590公開(kāi)了含滲透促進(jìn)劑的組合物，其用于透皮遞送孕二烯酮及雌激素，以實(shí)現(xiàn)約0.9ng/mL的孕二烯酮的最大血漿水平。描述了存在于治療裝置中且實(shí)現(xiàn)避孕作用所需的雌激素及孕二烯酮的量，其取決于許多因`素，如各藥物的最小必需劑量；基質(zhì)、粘合層及速率控制膜(若存在)的滲透性；以及裝置固定至皮膚的時(shí)間。由于藥物將在多于一天的時(shí)間內(nèi)釋放，因此實(shí)際上在裝置中不存在藥物最大量的上限。通過(guò)使足夠量的藥物必須存在于裝置中以在指定的施用時(shí)間內(nèi)維持期望的釋放速率的要求來(lái)確定各藥物的最小量。在W092/07590中未提及藥物量或量的范圍。至今仍未清楚知曉用于在確定給藥時(shí)間內(nèi)維持期望的釋放速率的各藥物(即孕二烯酮及雌激素)的最小量。EPl 541 137描述了用于透皮遞送的藥物組合物，其包含含藥物層，所述含藥物層包含孕二烯酮或其酯和選自聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物及它們的混合物的載體，其中所述含藥物層具有不超過(guò)含藥物層重量的3%的所述孕二烯酮的溶解度，并且其中所述孕二烯酮或其酯以所述含藥物層重量的0.5-3%的量存在。在施用作為包含0.9mg炔雌醇及L 9mg孕二烯酮的IOcm2貼劑的組合物后，孕二烯酮的藥物血衆(zhòng)水平是2082pg/mL (Cmax),而當(dāng)以單次劑量形式施用時(shí),包含0.67mg炔雌醇及 1.33mg 孕二烯酮的 IOcm2 貼劑達(dá)到 1995pg/mL (Cmax)。
EPl 541 137亦證實(shí)，為了實(shí)現(xiàn)期望的高釋放速率，極性聚合物(聚丙烯酸酯)的含藥物層需要占該層重量的3.9%的孕二烯酮濃度。此外，已證明在包含低極性聚合物(如聚異丁烯)的含藥物層中1.9重量％的孕二烯酮濃度可實(shí)現(xiàn)相同的高釋放速率。但EPl 541 137未公開(kāi)用于在確定給藥時(shí)間內(nèi)維持期望的釋放速率的各藥物(即孕二烯酮及雌激素)的最小量。發(fā)明概述本發(fā)明涉及適合配制用于透皮遞送激素以實(shí)現(xiàn)避孕有效水平的組合物。實(shí)際的激素優(yōu)選是類(lèi)固醇激素，如孕激素(如孕二烯酮)，其可任選地與雌激素組合使用。優(yōu)選的雌激素是炔雌醇。所提供的透皮系統(tǒng)包含有限數(shù)量的成分。例如，無(wú)需滲入促進(jìn)劑和/或滲透促進(jìn)劑來(lái)實(shí)現(xiàn)高釋放速率和治療有效血漿水平。因此，本發(fā)明出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，在透皮貼劑中使用與不同量的孕二烯酮組合的少量但恒量的炔雌醇導(dǎo)致炔雌醇的日釋放速率遞增，這與透皮遞送組合物中孕二烯酮的遞減量正相關(guān)，如在本文中使用與遞減量的孕二烯酮組合的恒量的炔雌醇的一系列實(shí)驗(yàn)中所證明的。孕二烯酮釋放亦相對(duì)于其在制劑中的濃度而增加。這導(dǎo)致對(duì)于具有恒定炔雌醇含量及減少的孕二烯酮含量的特定制劑而言，炔雌醇的血漿水平增加，而孕二烯酮的血漿水平基本恒定。眾所周知，類(lèi)固醇激素(即孕二烯酮)的溶解度對(duì)于在血液中成功實(shí)現(xiàn)激素的治療有效水平是關(guān)鍵的。還已知就實(shí)現(xiàn)高血漿AUC而言，含有非極性程度較高的聚合物類(lèi)型(如聚異丁烯優(yōu)于聚丙烯酸酯)的含藥物粘合層是較好的(EPl 54 1137，實(shí)施例4).
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有優(yōu)選含有非極性聚合物(如聚異丁烯)的含藥物層且特 征在于具有不超過(guò)3重量％的有限孕二烯酮溶解度的透皮治療系統(tǒng)具有高孕二烯酮釋放速率，即使在含藥物層中具有低孕二烯酮實(shí)際負(fù)載量。因此，本發(fā)明的目的是提供透皮組合物，其包含在含聚異丁烯的粘合基質(zhì)中的少量孕二烯酮及炔雌醇，且其具有的藥物釋放速率足以實(shí)現(xiàn)治療有效的血漿水平(即抑制健康女性排卵)。這個(gè)目的通過(guò)新型透皮組合物而得以實(shí)現(xiàn)，所述透皮組合物包含在含聚異丁烯的粘合基質(zhì)中的占含藥物層重量的約0.5%的量的炔雌醇與不同量的孕二烯酮。孕二烯酮在含聚異丁烯的粘合基質(zhì)中以含藥物層重量的約0.4-1.95%的量存在，優(yōu)選以含藥物層重量的約0.9-1.5%的量存在。這意味著該新型透皮組合物通過(guò)使用含有恒量的炔雌醇及較少量的孕二烯酮的基質(zhì)以較高的釋放速率遞送炔雌醇。本發(fā)明是在EPl 5141 137中的選擇，EPl 5141 137公開(kāi)了用于透皮遞送的組合物，其中孕二烯酮的量為含藥物層重量的約0.5-3%，優(yōu)選為含藥物層重量的1-2%。EPl 5141 137公開(kāi)了該組合物可任選地包含雌激素。所述雌激素以含藥物層重量的約0.5-10%，優(yōu)選以含藥物層重量的0.75-5%，更優(yōu)選以含藥物層重量的1-3%，最優(yōu)選以含藥物層重量的1-2%的量存在。根據(jù)EPl 5141 137，術(shù)語(yǔ)“雌激素”包括天然17 β -雌二醇及半合成雌激素衍生物，如天然雌激素的酯及17-烷基化雌激素。天然雌激素的半-25合成酯包括:例如雌二醇-17- β -庚酸酯、雌二醇-17- β -戊酸酯、雌二醇-17- β -苯甲酸酯、雌二醇-17- ^一烷酸酯、雌二醇-16，17-半琥珀酸酯或雌二醇-17-β-環(huán)戊丙酸酯(cyplonate)。17-烷基化雌激素的實(shí)例是炔雌醇、炔雌醇-3-異丙基磺酸酯、炔雌醚、美雌醇或甲雌二醇。術(shù)語(yǔ)“雌激素”還可包括具有雌激素活性的非類(lèi)固醇化合物，如己烯雌酚、雙烯雌酚、氯米芬、氯烯雌醚(chlorotrianesene)或環(huán)芬尼。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，雌激素是炔雌醇。EPl 5141 137公開(kāi)了孕二烯酮及任選存在的雌激素存在于藥學(xué)可接受的載體中，上述載體包含至少一種選自聚異丁烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物及它們的混合物的聚合物。在將包含少量如上限定的孕二烯酮與少量且恒量的炔雌醇的組合的本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)給藥后，由含藥物層的釋藥量觀察到孕二烯酮的血漿水平出乎預(yù)料地幾乎處于與EPl 5141 137所述的含藥物層重量的1.9%的透皮組合物實(shí)施方案相同的范圍內(nèi)。同時(shí)，在給藥本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)后，炔雌醇的血漿水平顯著增加。這在降低皮膚刺激的風(fēng)險(xiǎn)、降低激素對(duì)使用者和環(huán)境的暴露以及節(jié)省制備這樣的具有較少量的活性劑的透皮組合物的成本方面明顯優(yōu)于先前已知的透皮治療系統(tǒng)。因此，本發(fā)明的第一方面涉及用于透皮遞送孕二烯酮及炔雌醇的組合物。所述組合物包含含藥物層，所述含藥物層包含在含聚異丁烯的粘合基質(zhì)中的所述孕二烯酮及炔雌醇，并且所述含藥物層具有不超過(guò)所述含藥物層重量的3%的孕二烯酮溶解度。在本發(fā)明的一個(gè)具體方面，本發(fā)明涉及在聚異丁烯中包含孕二烯酮及炔雌醇的組合物，其中聚異丁烯以含藥物粘合層重量的約15-99%的量存在。在本發(fā)明的另一具體方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含:包含孕二烯酮及炔雌醇的含藥物粘合層；占所述含藥物層重量的約15-99%的量的聚異丁烯；占所述含藥物層重量的至多85%(例如1-85%)的量 的增粘劑(如松香)。在又一具體方面，本發(fā)明涉及用于透皮遞送的組合物，其包含含聚異丁烯的粘合基質(zhì)，所述粘合基質(zhì)包含0.3-2.5mg的孕二烯酮,優(yōu)選0.5-2.3mg的孕二烯酮，更優(yōu)選1-2.1mg的孕二烯酮。特別的組合物包含例如。在另一具體方面，本發(fā)明涉及用于透皮遞送的組合物，其包含含聚異丁烯的粘合基質(zhì)，所述粘合基質(zhì)包含0.1-0.9mg的炔雌醇，優(yōu)選0.3-0.6mg的炔雌醇,最優(yōu)選0.55mg的
炔雌醇。出乎預(yù)料地發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)利用本發(fā)明的制劑給藥不同量的孕二烯酮，從而在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持相對(duì)高的孕二烯酮血漿水平。通過(guò)給藥孕二烯酮及炔雌醇所獲得的孕二烯酮血漿曲線(xiàn)及血漿水平有效抑制女性排卵。因此，本發(fā)明的組合物可用于抑制排卵或用于治療子宮內(nèi)膜異位癥、經(jīng)前綜合癥、更年期紊亂，防止骨質(zhì)疏松，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期或使月經(jīng)周期穩(wěn)定化。當(dāng)將該組合物給藥時(shí)，獲得特征在于以下的孕二烯酮血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn):孕二烯酮及炔雌醇的血漿水平為超過(guò)基于在聚合物基質(zhì)中包含1.9%的孕二烯酮及0.9%的炔雌醇的貼劑尺寸為IOcm2的制劑(由此具有1.9mg孕二烯酮及0.9mg炔雌醇的含量)所實(shí)現(xiàn)的血漿水平的線(xiàn)性外推法所預(yù)測(cè)的值的濃度。與之相關(guān)地，本發(fā)明涉及抑制雌性如女性排卵的方法。當(dāng)在體外溶出測(cè)試中研究制劑時(shí)觀察到類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)。當(dāng)聚合物基質(zhì)中的孕二烯酮濃度降低時(shí)，本發(fā)明的制劑出乎預(yù)料地提供了藥物含量與所得體外釋放速率之間的非線(xiàn)性關(guān)系。更具體地，孕二烯酮含量降低也導(dǎo)致炔雌醇體外釋放增加，即使所有制劑中的炔雌醇濃度維持恒定。對(duì)于孕二烯酮，與預(yù)期線(xiàn)性關(guān)系相反的是僅觀察到體外釋放輕微降低。當(dāng)研究具有不同的孕二烯酮藥物含量的貼劑時(shí)，預(yù)期貼劑基質(zhì)中的孕二烯酮含量下降會(huì)使所釋放的孕二烯酮量成比例地降低，但釋放的炔雌醇含量會(huì)維持不變，因?yàn)橘N劑基質(zhì)中的炔雌醇含量維持恒定。理論預(yù)期及實(shí)際發(fā)現(xiàn)的炔雌醇及孕二烯酮自不同貼劑制劑中的釋放速率概括在表3和圖2中。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠自表3中推斷實(shí)現(xiàn)具體期望的體外釋放速率及由此實(shí)現(xiàn)期望的血漿曲線(xiàn)所需的尺寸及活性成分含量。劑量單位包含由聚異丁烯制成且包含具有如上限定范圍的量的孕二烯酮和炔雌醇的組合以及一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑或載體的含藥物粘合層，其中所述含藥物粘合層具有不超過(guò)所述含藥物層重量的3%的孕二烯酮溶解度。發(fā)明詳述本發(fā)明提供用于透皮遞送激素的組合物(透皮治療系統(tǒng))，其在向皮膚或粘膜局部施用時(shí)產(chǎn)生治療有效量如避孕有效量的激素孕二烯酮及炔雌醇。無(wú)需將皮膚滲透促進(jìn)劑摻入該含藥物層中。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“局部”或“局部地”表示組合物與哺乳動(dòng)物的表面積(包括皮膚)直接接觸。本發(fā)明的組合物可被設(shè)計(jì)為數(shù)種不同的施用形式，條件是該組合物包含適于在局部給藥該組合物時(shí)位于皮膚或粘膜附近或與其直接接觸的含藥物粘合層。因此，在一個(gè)優(yōu)選的施用形式中，所述組合物(例如透皮治療系統(tǒng))基本上由以下組成:a)背襯層；b)至少一個(gè)含藥物層，其包含在含聚異丁烯粘合基質(zhì)中的孕二烯酮和炔雌醇以及藥學(xué)可接受的成分；和c)任選存在的可移除的離型襯墊或保護(hù)層。在又一實(shí)施方案中，優(yōu)選的實(shí)施方式基本上由以下組成:a)背襯層；b )額外的粘合層，其任選地還包含UV吸收劑；c)中間層，其是所述UV吸收劑或諸如類(lèi)固醇激素的藥物不能滲透的；d)包含孕二烯酮及炔雌醇作為活性成分的含聚異丁烯粘性基質(zhì)；e)任選存在的可移除的離型襯墊或保護(hù)層。優(yōu)選地，所述背襯層、包含孕二烯酮和炔雌醇的含聚異丁烯粘合基質(zhì)以及可移除的離型襯墊(或保護(hù)層)是透明的，這意味著皮膚是可見(jiàn)的。這同樣適用于所述額外粘合層及中間層，其也是透明的。在所述含藥物的聚異丁烯層未表現(xiàn)出對(duì)皮膚的充分自粘合性(self-tackiness)的情況下，可提供額外的壓敏粘合層或提供壓敏粘合邊緣或壓敏粘合環(huán)以保證該組合物在整個(gè)施用期間粘附于皮膚上。該壓敏粘合層可位于含藥物層與皮膚之間，并且該粘合環(huán)可位于含藥物層周?chē)蜻吘?。所述含藥物的聚異丁烯層的尺寸選自不同的合理尺寸。如本文所述，合理尺寸意指約3_20cm2,優(yōu)選約5_15cm2,最優(yōu)選約7_12cm2,如IOcm2或Ilcm2的表面積。應(yīng)注意，所述表面積是接觸或緊靠皮膚或粘膜的面積。所述組合物包含含藥物層，所述含藥物層包含聚異丁烯和一種或多種藥學(xué)可接受賦形劑或載體，且所述含藥物層具有如EPl 541 137(其援引加入本文)中所定義的不超過(guò)含藥物層重量的3%的孕二烯酮溶解度，并且其中所述孕二烯酮以含藥物層重量的0.5-2%的量存在。短語(yǔ)“不超過(guò)含藥物層重量的3%的孕二烯酮溶解度”意在表征產(chǎn)生視覺(jué)透明的聚合物基質(zhì)的可溶解于特定含藥物層中的孕二烯酮的量。如本文所述，術(shù)語(yǔ)“孕二烯酮”表示孕二烯酮(13 β -乙基-17 α -乙炔基-17 β -羥基-4，15-雌烯(gonadien) -3-酮)。術(shù)語(yǔ)“溶解度”不應(yīng)理解為意指孕二烯酮在含藥物層中的實(shí)際濃度。如下文所述，激素在含藥物層中的總濃度可高于或低于該含藥物層重量的3%。此外，激素在含藥物層中的總濃度可產(chǎn)生包含飽和或亞飽和水平的激素的含藥物層。術(shù)語(yǔ)“含藥物層”意指其中存在類(lèi)固醇激素孕二烯酮及炔雌醇的透皮組合物或系統(tǒng)的部分。含藥物層可呈半固體或固體形式，且包含在該層中直接配制的激素。本發(fā)明的激素可分散、部分分散、部分溶解或完全溶解于所述含藥物層中，這取決于激素的濃度及其物理-化學(xué)性質(zhì)。含藥物層并非意指呈凝膠或液體形式。意圖使該含藥物層與皮膚或粘膜直接接觸。然而，在一些實(shí)施方案中，在含藥物層與皮膚或粘膜之間存在被稱(chēng)為非含藥物層(nodrug-containing layer)的客頁(yè)夕卜層。如上所述，本發(fā)明的組合物無(wú)需包含皮膚滲透促進(jìn)劑。因此，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，含藥物層中不存在皮 膚滲透速率促進(jìn)劑，這意味著該含藥物層基本上由不包括皮膚滲透速率促進(jìn)劑在內(nèi)的成分組成。這意味著例如少于含藥物層重量的2%，如少于1%，優(yōu)選少于0.5%，如少于0.2%，如少于0.1%是由皮膚滲透促進(jìn)劑組成的。適宜的含藥物層優(yōu)選由聚異丁烯或聚異丁烯與其它聚合物的混合物制成。這些聚合物可具有粘著性質(zhì)或可不具有明顯的粘著性質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，該含藥物層是所謂的壓敏粘合層。原則上，可施用導(dǎo)致所述孕二烯酮的溶解度的任意聚合物混合物。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該含藥物層額外包含可具有或不具有粘著性質(zhì)的至少一種聚合物。一般而言，這樣的聚合物是烴聚合物、聚硅氧烷、聚丙烯酸酯或它們的混合物類(lèi)型的生物可接受的親脂性聚合物。優(yōu)選地，所述聚合物可選自形成具有不超過(guò)含藥物層重量的3%的孕二烯酮溶解度的含藥物層的那些烴聚合物、聚硅氧烷和/或聚丙烯酸酯。聚異丁烯的量在某些程度上是關(guān)鍵的參數(shù)。適宜量可取決于所使用的額外聚合物及類(lèi)固醇激素的實(shí)際類(lèi)型。一般而言，聚異丁烯的量為含藥物層重量的至少1%，如至少5%、10%、15%或20%。然而，優(yōu)選地，聚異丁烯以含藥物層重量的至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或至少80%的量存在于該含藥物層中。換言之，聚異丁烯可以含藥物層重量的約1_99%，如約5-99%、10-99%、15-99%或20-99%的量使用。優(yōu)選地，聚異丁烯以含藥物層重量的約15-99%，如約15-90%、15-85%或15_80%，如約20_85%、20_75%，如約25-85%、25-75%的量存在于該含藥物層中。也就是說(shuō)，本發(fā)明涉及用于透皮遞送孕二烯酮及炔雌醇的組合物，所述組合物包含含藥物層，所述含藥物層包含:
-孕二烯酮以及一種或多種藥學(xué)可接受的成分或載體；-聚異丁烯或聚異丁烯與其它聚合物的混合物，其量?jī)?yōu)選為所述含藥物層重量的約15-99%，其中所述聚合物選自形成具有不超過(guò)上述含藥物層重量的3%的孕二烯酮溶解度的含藥物層的烴聚合物及其混合物。所述含藥物層可包含烴聚合物作為額外的聚合物，所述烴聚合物選自聚丁烯、聚異戊二烯、聚苯乙烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段聚合物和/或它們的混合物。如上所述，在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述含藥物層具有粘性。優(yōu)選地，所述含藥物層的聚合物具有適宜的粘著性質(zhì)以使得無(wú)需其它粘合劑(sticky agent)如增粘劑(tackifier)。無(wú)論何時(shí)認(rèn)為需要改善含藥物層的粘合強(qiáng)度,則該層均進(jìn)一步包含增粘劑。術(shù)語(yǔ)“增粘劑”表示改善粘合層與皮膚或粘膜的粘合強(qiáng)度的試劑。增粘劑的實(shí)例選自烴樹(shù)脂、松香樹(shù)脂及萜烯樹(shù)脂。烴樹(shù)脂的實(shí)例可以商標(biāo)名Escorez 購(gòu)自 ExxonMobil ；以 Regalite 、Piccotac 和 Picco 購(gòu)自 Eastman 或以indopol 購(gòu)自BP。適于本發(fā)明透皮系統(tǒng)的松香酯的實(shí)例包括氫化木松香的酯例如氫化木松香的季戊四醇酯、部分氫化木松香的酯例如部分氫化木松香的季戊四醇酯、木松香的酯、改性木松香(modified wood rosin)的酯、部分二聚松香的酯、浮油松香的酯、二聚松香的
酯及類(lèi)似的松香，以及它們的組合和混合物。這樣的松香可以商標(biāo)名Foral 、Foralyn_ 、Pentalyn 、Permalyn(S)不丨 I Siaybdite 購(gòu)得。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述含藥物層包含松香酯(如季戊四醇酯)形式的增粘劑。
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一般認(rèn)為該增粘劑可以任意適宜量存在，只要含藥物層中的所述孕二烯酮的臨界溶解度不受明顯影響。因此，增粘劑可以含藥物層重量的約0.1-95%，如0.5-95%，如1-95%的量存在于該含藥物層中。換言之，粘合劑可以約1_85%、1-75%、1-65%、1-55%, 1-50%,1-45%、1-40%或更優(yōu)選約1-35%，如優(yōu)選1_30%，更優(yōu)選1-25%的量存在。顯然，含藥物層中的增粘劑的量對(duì)該含藥物層中的孕二烯酮溶解度來(lái)說(shuō)是重要的。因此，在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，增粘劑以至多35%，如至多30%的量存在于該含藥物層中。優(yōu)選地，增粘劑的量為含藥物層重量的至多25%，如至多20%或15%。本發(fā)明另一具體方面涉及透皮遞送孕二烯酮及炔雌醇的組合物，所述組合物包含基本上由以下物質(zhì)組成的含藥物層:-孕二烯酮及一種或多種藥學(xué)可接受的成分和/或載體；-聚異丁烯或聚異丁烯與其它聚合物的混合物，其量?jī)?yōu)選為所述含藥物層重量的約15-99%。如上所述，上述含藥物層具有如上所述的孕二烯酮溶解度；和-增粘劑，其量為所述含藥物層重量的至多85%。如上所述，含藥物層由形成符合孕二烯酮溶解度標(biāo)準(zhǔn)的層的成分組成。優(yōu)選地，當(dāng)含藥物層主要由孕二烯酮和炔雌醇以及聚異丁烯和任選存在的增粘劑組成時(shí)，符合此標(biāo)準(zhǔn)。此外，在一些實(shí)施方案中，含藥物層不包含或至少僅包含有限量的結(jié)晶抑制劑，如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物、如甲基纖維素或乙基纖維素衍生物或羥丙基甲基纖維素，或它們的混合物。且在一些實(shí)施方案中，諸如異山梨醇二甲基醚的增溶劑不存在于含藥物層中或至少僅以有限量存在。術(shù)語(yǔ)“有限量”是指討論的聚合物或增溶劑以少于含藥物層重量的10%，如少于8%、5%、3%、2%、1%、0.5%或0.2%的濃度存在于該層中。如上所述，在未摻入皮膚滲透促進(jìn)劑和/或滲入促進(jìn)劑的情況下，可使類(lèi)固醇激素孕二烯酮及炔雌醇充分滲入皮膚。也就是說(shuō)，在本發(fā)明有意義的實(shí)施方案中，在含藥物層中不存在或以有限量存在皮膚滲透促進(jìn)劑和/或滲入促進(jìn)劑，所述有限量少于該含藥物層重量的 5%,如少于 4%、3%、2%、1%、0.5% 或 0.2%ο術(shù)語(yǔ)“皮膚滲透促進(jìn)劑”和“滲入促進(jìn)劑”在本發(fā)明中是可互換使用的術(shù)語(yǔ)，且其表示當(dāng)與藥物一起給藥至使用者皮膚時(shí)增強(qiáng)活性藥物的皮膚滲透/滲入的化合物。透皮制劑中的滲入/滲透促進(jìn)劑會(huì)改變含藥物層中的藥物的熱動(dòng)力活性，并由此導(dǎo)致正或負(fù)的“推動(dòng)”作用。另外，一些滲入/滲透促進(jìn)劑可被認(rèn)為滲入角質(zhì)層的高度有序細(xì)胞間脂質(zhì)結(jié)構(gòu)中并通過(guò)增加脂質(zhì)酰基鏈移動(dòng)性來(lái)降低其阻力，由此提供“牽弓I ”作用。
可在測(cè)試含有及不含滲透促進(jìn)劑的相同制劑時(shí)了解物質(zhì)的任何皮膚滲透/滲入增強(qiáng)作用，例如通過(guò)使用裸鼠皮膚等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉這樣的測(cè)試方法。常見(jiàn)的滲透/滲入促進(jìn)劑包括下列化合物:-醇，如具有約2-10個(gè)碳原子的一元醇，如乙醇、異丙醇、丁醇、戊醇、辛醇、癸醇和/或芐醇；二元醇，如1，2-丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇和/或聚乙二醇；具有8-18個(gè)碳原子的飽和及不飽和脂肪醇，如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蘧醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、亞油醇(linoeyl alcohol)及亞麻醇(linolenyl alcohol)。-脂肪酸，如可包含8-18個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸，例如十二烷酸、十四烷酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸及十六烷酸、三乙酸甘油酯、抗壞血酸、泛醇、丁羥甲苯、生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚亞油酸酯。其它脂肪酸包括但是不局限于纈草酸、己酸、辛酸、壬酸(pelargon acid)、癸酸(caprin acid)、異纟顏草酸(isovalerian acid)、新戍酸(neopentan acid)、新庚酸(neoheptan acid)和 / 或異硬脂酸。-酯，如脂族酯，如乙酸乙酯、乳酸的低級(jí)(C「C4)烷基酯、通式CH3(CH2)nCOOR(其中η是1-18的數(shù)值且R是最多具有6個(gè)碳原子的烷基殘基)的脂肪酸酯(例如月桂酸、肉豆蘧酸、硬脂酸和棕櫚酸的脂肪酸酯，例如這些酸的甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、仲丁酯、異丁酯)，或通式R’ 0C0 (CH2)mC00R’(其中m是4-8的數(shù)值且在各個(gè)情況中R’是指最多具有6個(gè)碳原子的烷基殘基)的二羧酸二酯(如油酸丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸乙二醇酯、月桂酸乙二醇酯、十二烷基肉豆蘧酸酯、肉豆蘧酸異丙酯和硬脂酸乙二醇酯，適宜的二羧酸二酯是例如己二酸二異丙酯、己二酸二異丁酯和癸二酸二異丙酯)。-醚，如脂族醇(如鯨蠟醇、月桂醇、油醇及硬脂醇)的聚乙二醇醚，包括聚氧乙烯
(4)月桂基醚、聚氧乙烯(2)油基醚及聚氧乙烯(10)油基醚。-烷烴，如具有6-17個(gè)碳原子鏈長(zhǎng)的烷烴。-酰胺，如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基月桂酰胺(dimethyllauramide)、二甲基月桂酰胺(dimethyl Iaury I amide)和/或脂肪酸酰胺及它們的衍生物。-酰胺，如具有長(zhǎng)脂族鏈的酰胺或芳族酰胺、脲及脲衍生物如環(huán)脲(cyclicurea)、十二烷基脲、二苯基脲和/或尿囊素。-氨基酸。-氨基乙酸酯，如氨基乙酸酯的衍生物，如十二烷基-N，N-二甲基氨基乙酸酯及十二烷基-2-甲基-2-(N，N-甲基氨基乙酸酯)、癸基-2-(N，N- 二甲基氨基)-丙酸酯、癸基-2-(N，N-二甲基氨基)-丁酸酯、辛基-2-(N，N-二甲基氨基)-丙酸酯和/或十二烷基-(N，N-二甲基氨基)苯基乙酸酯。-氮酮衍生物，如1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮衍生物、氮雜環(huán)烷酮衍生物和/六亞甲基月桂酰胺衍生物。_環(huán)糊精，如α_、β_及Y-環(huán)糊精。-甘油酯，如甘油單酯，包括單油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯和單亞油酸甘油酯、聚乙二醇-3-月桂酰胺(PEG LR)、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、單油酸甘油酯(GMO)、單亞油酸甘油酯和/或單月桂酸甘油酯(GML)。- 二醇，如乙二醇、二甘醇、丙二醇、一縮二丙二醇和/或1，3-丙二醇。-油類(lèi)、如礦物、植物、動(dòng)物和魚(yú)脂肪及油，如棉籽油、玉米油、紅花油、橄欖油和蓖麻油、角鯊烯和/或羊毛脂。-多元醇，如丙二醇。-吡咯烷酮，如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、十二烷基-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸、N-己基-吡咯烷酮、N-月桂基-吡咯烷酮、4-羧基-吡咯烷酮、4-羧基碳衍生物、3-羥基-N-甲基-2-吡 咯烷酮、N-法呢基-2-吡咯烷酮、N- (2 (癸基硫代)乙基)-2-吡咯烷酮和/或N-(2-羥乙基)-2_吡咯烷酮。-亞砜，如亞砜衍生物，如甲基辛基-亞砜、二甲亞砜(DMSO)、己基甲基亞砜(己基-MS0)和/或癸基甲基-亞砜(癸基-MS0)。-表面活性劑，如陽(yáng)離子表面活性劑如十六烷基三甲基溴化銨、十八烷基三甲基氯化銨、西吡氯銨和/或等效陽(yáng)離子化合物；陰離子表面活性劑如硫酸鹽，包括但不限于諸如月桂基硫酸鈉和/或十二烷基硫酸鈉的化合物；和非離子表面活性劑，如山梨醇和山梨醇酐的酯，包括但不限于聚山梨酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯和/或脫水山梨醇聚油酸酯。-萜類(lèi)、酮和氧化物。除類(lèi)固醇激素孕二烯酮及炔雌醇、聚合物聚異丁烯或聚異丁烯與其它聚合物的混合物、一種或多種增粘劑之外，所述組合物的含藥物層或其它部分還包含本領(lǐng)域已知的穩(wěn)定劑、染料、顏料、惰性填料、抗老化劑、抗氧化劑、彈性體、熱塑性塑料及本領(lǐng)域已知的透皮組合物的其它常規(guī)組分。優(yōu)選地，所述組合物或至少所述含藥物層不包含或僅包含有限量(少于該含藥物層重量的1%、0.8%、0.5%、0.2%或0.1%)的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和/或異山梨醇二甲基醚。應(yīng)理解，本發(fā)明的組合物是透明的或至少在極有意義的實(shí)施方案中是透明的，這意味著可透過(guò)該藥物遞送系統(tǒng)視覺(jué)檢視皮膚。即，所述含藥物層是單相系統(tǒng)，其中藥物(此處指孕二烯酮)完全溶解于該含藥物層中。所述含藥物層的另一特征在于是均勻的。術(shù)語(yǔ)“均勻的”是用于描述其中基質(zhì)由一個(gè)聚合物相組成的單相系統(tǒng)?？蓪⑦@些系統(tǒng)與由至少兩個(gè)聚合物相組成的多相系統(tǒng)區(qū)分開(kāi)來(lái)。在大多數(shù)情況中，多相系統(tǒng)可通過(guò)其不透明外觀進(jìn)行視覺(jué)檢測(cè)。不透明外觀是由聚合物相的衍射指數(shù)差異導(dǎo)致的光衍射所引起的。檢測(cè)單相系統(tǒng)的其它方法是顯微鏡法(microscopic method)或流變法或通過(guò)機(jī)械拉伸聚合物薄膜。如視覺(jué)所測(cè)定的那樣，在機(jī)械拉伸期間，由多相系統(tǒng)組成的聚合物薄膜變?yōu)椴煌该?。因此，總而言之，?yīng)理解，本發(fā)明有意義的實(shí)施方案包括:含藥物層，所述含藥物層包含:i)孕二烯酮及炔雌醇，ii)聚異丁烯，和iii)所述含藥物層包含占所述含藥物層重量的0.4-1.95%，優(yōu)選約0.9-1.5%的量的孕二烯酮，和占所述含藥物層重量的約0.5%的量的炔雌醇。在其進(jìn)一步有意義的實(shí)施方案中，所述含藥物層的特征在于下列參數(shù)，這些參數(shù)可以單一參數(shù)或參數(shù)組合的形式存在:.所述含藥物層不包含異山梨醇二甲基醚或包含少于該層重量的0.5%的量的異山梨醇二甲基醚；.所述含藥物層不包含聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素，或包含少于該層重量的2%的量的聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙基纖維素和/或羥丙基甲基纖維素；.所述含藥物層包含完全溶解于該層中的孕二烯酮及炔雌醇；.所述含藥物層是透明的；.所述含藥物層是均勻的；.所述含藥物層是單相的；.所述含藥物層不包含皮膚滲透促進(jìn)劑或包含少于該層重量的2%的量的皮膚滲透促進(jìn)劑；.所述含藥物層包含占該層重量的約15-99%的量的聚異丁烯；.所述含藥物層包含至多為所述含藥物層重量的85%的量的增粘劑如松香。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，在背襯層與包含聚異丁烯并包含活性成分孕二烯酮和炔雌醇的含藥物粘合基質(zhì)之間設(shè)置包含UV輻射吸收劑的額外粘合層。所述UV吸收劑是Tinosorb或Tinuvin UV吸收劑，優(yōu)選Tinosorb S。在包含所述UV吸收劑的額外粘合層與含藥物層之間設(shè)置中間層或分離層。所述分離層或中間層是所述活性成分及所述UV吸收劑不能滲透的。優(yōu)選地，所述中間層或分離層是孕二烯酮及炔雌醇不能滲透的。由于該結(jié)構(gòu)，所述活性成分與UV吸收劑之間不發(fā)生接觸。該設(shè)置的優(yōu)點(diǎn)是UV吸收劑僅包含在背襯層與中間層之間的薄粘合層中，由此可使制劑中所需的UV吸收劑的量低于將UV吸收劑分布于整個(gè)含藥物粘合基質(zhì)中的系統(tǒng)。此外，可防止UV吸收劑直接接觸皮膚，由此防止?jié)撛诘母弊饔?，例如皮膚的變態(tài)反應(yīng)。因此，根據(jù)

圖1設(shè)置本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案。圖1顯示貼劑的截面，所述貼劑具有背襯層A、包含UV吸收劑的粘合層B、中間層或分離層C、含藥物粘合基質(zhì)D及離型襯墊E。

如上所述，本發(fā)明組合物的特征在于遞送治療有效避孕量的孕二烯酮與炔雌醇的組合。換言之，所述組合物的特征可在于具有含藥物層，所述含藥物層在24小時(shí)內(nèi)遞送0-700 μ g的量，優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)遞送130-665μ g、優(yōu)選200-520μ g、最優(yōu)選360-520μ g的量的孕二烯酮，且在24小時(shí)內(nèi)遞送40-220 μ g的量，優(yōu)選在24小時(shí)內(nèi)遞送70-190 μ g、優(yōu)選100-165 μ g、最優(yōu)選135-140 μ g的量的炔雌醇。此外由表3可看出，本發(fā)明組合物的特征在于具有含藥物層，所述含藥物層遞送:.600-650 μ g,例如 600 μ g 或 630 μ g 或 660 μ g 的量的孕二烯酮，和 120-135 μ g,例如120 μ g或130 μ g或135 μ g的量的炔雌醇，或.520 μ g的孕二烯酮和140 μ g的炔雌醇，或.350-380 μ g的孕二烯酮和160-165 μ g的炔雌醇，或.200-210 μ g例如205 μ g的孕二烯酮和175-190 μ g例如180 μ g的炔雌醇，或.210-230 μ g 例如 215 μ g 或 230 μ g 的孕二烯酮和 90-100 μ g 例如 95 μ g 或100 μ g的炔雌醇，或.290-350 μ g例如295 μ g或350 μ g的孕二烯酮和60-70 μ g例如65 μ g的炔雌醇。上述量是在如 藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果下描述的體外溶出測(cè)試中測(cè)量的。如上所述，所述組合物有效抑制健康女性排卵。將第二類(lèi)固醇激素炔雌醇與孕二烯酮一起摻入同一含藥物層中或摻入無(wú)孕二烯酮的單獨(dú)的含藥物層中。為了在血液中獲得治療有效量的激素，可調(diào)節(jié)含藥物層中的實(shí)際藥物濃度。一般而言，含藥物層應(yīng)包含的激素量超出為了獲得治療有效量的激素而吸收的激素量。根據(jù)本發(fā)明，該過(guò)量程度很小，如激素量少于所期望/所需激素量的10倍，優(yōu)選少于5倍。例如，同樣重要的是限制激素量以降低激素對(duì)使用者的總暴露(例如，當(dāng)接觸皮膚或粘膜時(shí))。因此，含藥物層中的孕二烯酮的適宜濃度為該含藥物層重量的0.4-1.95%，而炔雌醇的濃度為該含藥物層重量的約0.5%。如上所述，激素(如孕二烯酮)的總濃度可獲得包含呈飽和或亞飽和水平的激素的含藥物層。在一個(gè)極有意義的實(shí)施方案中，含藥物層中的孕二烯酮的濃度為該含藥物層重量的約0.4-1.95%，優(yōu)選約0.9-1.5%。炔雌醇以粘合層重量的0.5%的量存在于含藥物層中。此外，孕二烯酮與炔雌醇的質(zhì)量比是約4:1至1:1，例如約4:1、約3:1、約2:1或約1:1的比率。以下組合舉例說(shuō)明本發(fā)明的組合物，但本發(fā)明不限于此:表權(quán)利要求
1.透皮治療系統(tǒng)，其依次包含: a)背襯層； b)至少一個(gè)含藥物粘合層，其包含在含聚異丁烯基質(zhì)中的活性成分孕二烯酮和炔雌醇以及任選存在的其它藥學(xué)可接受的成分；和 c)離型襯墊； 其中所述孕二烯酮的量為所述含藥物層重量的約0.4-1.95%，并且所述炔雌醇的量為所述含藥物層重量的約0.5%(w/w)。
2.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其中所述透皮治療系統(tǒng)在所述背襯層與所述含藥物粘合層之間包含具有UV吸收劑的額外層。
3.權(quán)利要求2的透皮治 療系統(tǒng)，其中所述UV吸收劑是Tinuvin或TinosorbUV吸收劑。
4.權(quán)利要求3的透皮治療系統(tǒng)，其中所述UV吸收劑是TinosorbS。
5.權(quán)利要求2的透皮治療系統(tǒng)，其中所述透皮治療系統(tǒng)在所述具有UV吸收劑的額外層與所述含藥物粘合層之間包含額外的中間層或分離層。
6.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其中所述孕二烯酮的量是所述含藥物層重量的約0.9-1.5%。
7.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其依次包含: a)背襯層； b)包含UV吸收劑的粘合層； c)中間層，其是所述UV吸收劑和/或所述活性成分孕二烯酮和炔雌醇不能滲透的； d)至少一個(gè)含聚異丁烯粘合層，其包含活性成分孕二烯酮和炔雌醇以及藥學(xué)可接受的成分；和 e)離型襯墊。
8.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其包含約0.38-2.3mg的量的孕二烯酮。
9.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其包含約0.15-0.6mg的量的炔雌醇。
10.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其尺寸為3-20cm2。
11.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其包含1.575mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇，或1.05mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇,或0.525mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇,且其尺寸為11cm2。
12.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其包含少于5%的滲透促進(jìn)劑。
13.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其包含少于含藥物層重量的0.5%(w/w)的量的異山梨醇二甲基醚。
14.在女性中避孕的方法，其包括給藥權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)。
15.權(quán)利要求1的透皮治療系統(tǒng)，其為用于在7天內(nèi)連續(xù)給藥的劑量單位。
16.藥盒，其包含1-52個(gè)如權(quán)利要求15所述的劑量單位。
17.權(quán)利要求15的透皮治療系統(tǒng)，其中所述劑量單位在尺寸為Ilcm2的含聚異丁烯基質(zhì)中包含每劑量單位0.525-2.1mg的孕二烯酮和0.55mg的炔雌醇。
18.權(quán)利要求17的劑量單位，其包含0.825mg的Tinosorb S。
19.權(quán)利要求17的劑量單位，其包含1.05-1.575mg的孕二烯酮。
20.權(quán)利要求1的透皮遞送系統(tǒng)，其包含約0.525-2.1mg的量的孕二烯酮。
21.權(quán)利要求1的透皮遞送系統(tǒng)，其包含約1.05-1.575mg的量的孕二烯酮。
22.權(quán)利要求1的透皮遞送系統(tǒng)，其包含約0.35-0.55mg的量的炔雌醇。
23.權(quán)利要求1的透皮遞送系統(tǒng)，其尺寸為約5-15cm2。
24.權(quán)利要求1的透皮遞送系統(tǒng)，其尺寸為約8-12cm2。
25.權(quán)利要求1的透皮遞送系統(tǒng)，其尺寸為約IOcm2或約11cm2。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供一種低劑量藥物組合物，其用于透皮遞送激素優(yōu)選孕激素(如孕二烯酮)和雌激素(優(yōu)選炔雌醇)，以實(shí)現(xiàn)有效抑制女性排卵的血漿濃度曲線(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K9/70GK103189064SQ201180053091
公開(kāi)日2013年7月3日 申請(qǐng)日期2011年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月6日
發(fā)明者I·泰賴(lài)拜希, C·祖爾特, H-F·烏布利希 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司