專(zhuān)利名稱(chēng)：含有質(zhì)子泵抑制劑的多重單元的泡騰劑劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及呈片劑化多重單元泡騰劑劑型的新型藥物制劑，該劑型包含一種以酸敏質(zhì)子泵抑制劑形式的活性物質(zhì)，即酸不穩(wěn)定的H+K+三磷酸腺苷酶抑制劑。這種新穎的片劑化劑型準(zhǔn)備用作口服用途。而且，本發(fā)明涉及制造該制劑的方法和該制劑在醫(yī)學(xué)上的用途。
背景技術(shù)：
酸不穩(wěn)定H+K+三磷酸腺苷酶抑制劑也稱(chēng)為質(zhì)子泵抑制劑，是例如以下屬名的化合物奧美拉唑(omeprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、泮托帕唑(pantoprazole)、pariprazole、leminoprazole及其它。
這些活性物質(zhì)對(duì)于抑制哺乳動(dòng)物尤其是人的胃酸分泌是有用的。從更普遍意義上看，它們可以用以預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物尤其是人與胃酸相關(guān)的疾病，包括例如反流性食管炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍和十二指腸潰瘍等。而且，它們可以用于治療其它胃腸疾病，在這種治療中，胃酸抑制效果是理想的，例如對(duì)于進(jìn)行NSAID治療的病人，非潰瘍性消化不良(Non Ulcer Dyspepsia)的病人，病癥性胃食管反流疾病的病人和有胃泌素瘤(gasfrinoma)的病人。它們也可用于處于強(qiáng)化監(jiān)護(hù)狀態(tài)的病人，急性上胃腸出血，手術(shù)前和手術(shù)后預(yù)防胃酸吸入和預(yù)防并治療應(yīng)激性潰瘍的病人。而且它們對(duì)于治療牛皮癬以及治療螺桿菌感染和與此相關(guān)的疾病也是有用的。
然而，該活性化合物在酸性反應(yīng)介質(zhì)和中性介質(zhì)中易于降解/變異。這種降解受酸性反應(yīng)化合物催化。該活性化合物用堿性化合物穩(wěn)定。這樣，作為質(zhì)子泵抑制劑的活性物質(zhì)最好由腸溶衣層保護(hù)。有不同的腸溶衣包敷的奧美拉唑及其它質(zhì)子泵抑制劑制劑描述在現(xiàn)有技術(shù)中，例如見(jiàn)US-A4,786,505(AB Hssle)。
能迅速溶解和快速產(chǎn)生作用的配制品，而且是病人愿意接受的并且也是適于吞咽困難(咽下困難)的病人的配制品一直是所需要的。許多劑型很有希望用于質(zhì)子泵抑制劑給藥。然而為這樣的劑型找到能夠滿(mǎn)足多種且有時(shí)是互相矛盾的全部需要和要求的載體是困難的。
用于這些活性劑給藥的一種可能的載體是泡騰劑片劑。泡騰通常提供一些味覺(jué)掩蓋的措施。病人服用之前，泡騰劑組合物溶解和/或分散在如水性介質(zhì)例如飲用水中。溶解和/或分散迅速發(fā)生，伴隨泡騰得到可接受的藥物呈現(xiàn)形式，尤其對(duì)于不喜歡片劑或發(fā)現(xiàn)吞咽片劑困難的病人。
泡騰劑組合物除含活性成分外，通常還含二氧化碳源(如堿性碳酸鹽或碳酸氫鹽)和酸(如檸檬酸)。由于泡騰劑組合物中的活性成分是酸不穩(wěn)定的物質(zhì)如酸敏質(zhì)子泵抑制劑，因此使用酸會(huì)引起由于酸的存在造成了質(zhì)子泵抑制劑不穩(wěn)定的問(wèn)題。
用檸檬酸單鈉代替檸檬酸一直未能使酸不穩(wěn)定性組胺H2-拮抗劑達(dá)到一個(gè)滿(mǎn)意的穩(wěn)定水平，而用檸檬酸二鈉代替檸檬酸會(huì)造成泡騰不夠和溶解時(shí)間延長(zhǎng)。EP233853提出了檸檬酸單鈉和檸檬酸二鈉的混合物作為解決這一問(wèn)題的方法。GB2219940A提出用檸檬酸單堿金屬鹽(檸檬酸單鈉)代替檸檬酸或EP233853提出的檸檬酸鹽的混合物。
含酸敏劑的泡騰劑片劑已經(jīng)通過(guò)用堿的包敷層涂敷酸堿偶合劑中的酸性顆粒來(lái)制造，以便將藥物活性物質(zhì)即酸敏劑與泡騰劑中的酸分開(kāi)，見(jiàn)例子WO9421239。提出的方法導(dǎo)致片劑溶解時(shí)活性藥物與產(chǎn)生的緩沖劑接觸。這樣，活性藥物在給定pH值的緩沖劑中必須是穩(wěn)定的。而且如果活性藥物味道很差，掩蓋這種味道將是個(gè)問(wèn)題(例如奧美拉唑就是這樣一種有強(qiáng)烈苦味的化合物)。
制造含有酸不穩(wěn)定藥物如紅霉素的泡騰劑片劑的另一種方法已經(jīng)提出，如US4289751描述的那樣。活性物質(zhì)被摻入到泡騰劑片劑中，與泡騰的酸堿偶合劑密切接觸。泡騰劑片劑然后用腸溶衣聚合物涂敷。這種制造方法的目的是片劑在經(jīng)過(guò)具有強(qiáng)酸性環(huán)境的胃的過(guò)程中，通過(guò)腸溶衣層得到保護(hù)。在小腸中，腸溶衣層溶解，泡騰劑的效果在小腸中得以實(shí)現(xiàn)。這一劑型的一個(gè)缺點(diǎn)是病人可能經(jīng)受由于在胃腸通道內(nèi)釋放二氧化碳所造成的麻煩。另一個(gè)缺點(diǎn)是在片劑到達(dá)能使活性物質(zhì)溶解，吸收并能發(fā)揮其效能的環(huán)境之前其在胃中變化的停滯時(shí)間。
韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.93-17902提出另一種組合物，該組合物含腸溶衣包敷的片劑，泡騰劑混合物層在腸溶衣內(nèi)。韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.94-3190也描述了在腸溶衣內(nèi)含有泡騰劑混合物和奧美拉唑的配制品。
防止與US4,289,751中提出的組合物相關(guān)的問(wèn)題(即在胃腸道內(nèi)產(chǎn)生二氧化碳)發(fā)生，并避免藥物活性物質(zhì)即酸不穩(wěn)定的化合物與泡騰的酸性物質(zhì)直接接觸，并進(jìn)而避免活性物質(zhì)與緩沖至不適當(dāng)?shù)膒H值的溶液直接接觸的方法是使用含有藥物活性物質(zhì)的以小的腸溶衣包敷單元形式的活性物質(zhì)。這些單元用聚合物層涂敷包敷，該聚合物層不溶于泡騰劑片劑溶解時(shí)形成的溶液中。這些小的腸溶衣包敷的單元是味覺(jué)掩蓋的，因?yàn)樵撆蒡v劑分散體在服用期間和服用之后以及在經(jīng)過(guò)胃的過(guò)程中，這些小的單元保持了其包敷層的完整。一旦到達(dá)胃腸通道的合適位置即小腸(十二指腸)內(nèi)時(shí)，包敷層開(kāi)始溶解。本發(fā)明現(xiàn)在意外地提供適合于沸騰劑配制品的這種腸溶衣包敷單元。
當(dāng)含有作為活性物質(zhì)的酸敏質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣包敷小丸壓制成片劑時(shí)，多重單元片劑劑型的制備產(chǎn)生了具體問(wèn)題。如果腸溶衣包敷層不能經(jīng)受由小丸到片劑的壓制，敏感的活性物質(zhì)將遭到由泡騰形成的酸性溶液/分散體或服藥時(shí)酸性胃液滲入兩個(gè)途徑的破壞，即壓制后片劑中小丸的腸溶衣層的抗酸性是不夠的。
發(fā)明簡(jiǎn)介申請(qǐng)人現(xiàn)已意外地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的含酸敏質(zhì)子泵相制劑的腸溶衣單元的泡騰劑片劑能通過(guò)將所述單元壓制成片劑而制得，這種方法不會(huì)顯著地影響腸溶衣層的性能。如上面解釋的，如果腸溶衣在腸溶衣包敷單元的壓制過(guò)程中被破壞，制成的片劑中所述腸溶衣的抗酸性將是不夠的，而且制成的片劑將不能達(dá)到對(duì)腸溶衣包敷制品的標(biāo)準(zhǔn)要求，如《美國(guó)藥典》(USP)規(guī)定的那樣。而且，如果這一要求沒(méi)有達(dá)到，活性物質(zhì)就會(huì)被泡騰形成的酸性溶液/分散體破壞。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種片劑化多重單元泡騰劑劑型，它含酸敏質(zhì)子泵抑制劑、或它的堿性鹽、或它的單個(gè)對(duì)映體的一種或它的堿性鹽，其中活性物質(zhì)以腸溶衣包敷單元的形式存在，該單元與泡騰劑片劑賦形劑一起壓制在這種泡騰劑片劑中。包裹活性物質(zhì)單獨(dú)單元的腸溶衣層有這樣的性質(zhì)，即將該單元壓制成片劑不會(huì)顯著地影響腸溶衣包敷單元的抗酸性。從而防止了活性物質(zhì)在酸性介質(zhì)中的降解和溶解，且該劑型在長(zhǎng)期貯存過(guò)程中具有良好的穩(wěn)定性。包裹在單獨(dú)單元上的腸溶衣在接近中性或堿性介質(zhì)中迅速崩解/溶解。
片劑化多重單元泡騰劑劑型尤其適合于吞咽困難的病人或在兒科中使用。
本發(fā)明詳細(xì)描述新型片劑化多重單元泡騰劑劑型含有以酸敏質(zhì)子泵抑制劑，或它的堿性鹽或它的單個(gè)對(duì)映體的一種，或它的堿性鹽形式的活性物質(zhì)，用下面的方式對(duì)該劑型進(jìn)行說(shuō)明。
由含活性物質(zhì)的腸溶衣包敷的小丸和泡騰劑片劑組分以及任選的其它片劑賦形劑的混合物來(lái)壓制泡騰劑片劑。片劑在水中的溶解產(chǎn)生這樣的pH值即小丸的腸溶衣層不發(fā)生溶解，也就是說(shuō)pH值通常小于5.5，但依賴(lài)于所用的具體的腸溶衣材料。而且，該配制品的特征在于片劑本身迅速溶解，并且它可含有味覺(jué)改進(jìn)劑、著色劑、專(zhuān)門(mén)的添加劑如潤(rùn)滑劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑和其它片劑賦形劑。
含活性物質(zhì)和任選的堿性反應(yīng)物的腸溶衣包敷單元與泡騰劑片劑組分和任選的其它賦形劑進(jìn)行混合。將混合物壓制成片劑化多重單元泡騰劑劑型。“單元”這一表達(dá)方式意指小的微珠、微粉、顆?；蛐⊥?，下面稱(chēng)作小丸。全部或部分泡騰劑組分在壓片之前可先粒化或直接與腸溶衣包敷單元一起壓片。
用于配制片劑化多重單元泡騰劑劑型的壓密方法(壓片)必須不能顯著地影響腸溶衣包敷小丸的抗酸性。換句話(huà)說(shuō)，其機(jī)械性能如腸溶衣層的柔韌性和硬度以及厚度必須確保滿(mǎn)足《美國(guó)藥典》對(duì)腸溶衣涂敷制品的要求，將小丸壓制成片劑的過(guò)程中，抗酸性最多不能降低10％。
抗酸性被定義為暴露于受激胃液中，《美國(guó)藥典》(USP)，或暴露于0.1M HCl(水溶液)中后的片劑或小丸中的活性物質(zhì)相對(duì)于未暴露的片劑或小丸中的活性物質(zhì)的量。測(cè)試通過(guò)下列方法完成，片劑或小九暴露在溫度為37℃的受激胃液中，片劑崩離，并于介質(zhì)中釋放腸溶衣包敷的小丸。兩小時(shí)后，移開(kāi)腸溶衣包敷的小丸，用高性能液相色譜法(HPLC)分析活性物質(zhì)的濃度。
活性物質(zhì)質(zhì)子泵抑制劑例如是通式I的化合物。
其中Het1是
Het2是
X＝
其中在苯并咪唑部分中的N是指被R6-R9取代的一個(gè)碳原子可任選地被轉(zhuǎn)換為沒(méi)有任何取代基的氮原子；R1、R2和R3可相同或不同，選自任選地被氟、硫代烷基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯烷氧基取代的氫、烷基、烷氧基；R4和R5可相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9可相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基，噁唑基、三氟烷基或相鄰R6-R9基團(tuán)形成可進(jìn)一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或與R3一起形成亞烷基鏈；和R11和R12可相同或不同，選自氫、鹵素、或烷基、烷基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)和它們的部分，它們可以是支鏈或直鏈的C1-C9鏈，或包括環(huán)烷基基團(tuán)如環(huán)烷基烷基。
根據(jù)通式I的質(zhì)子泵抑制劑的實(shí)例是
用于本發(fā)明劑型的質(zhì)子泵抑制劑可以以中性形式或堿性鹽形式如Mg2+、Ca2+、Na+、K+或Li+鹽優(yōu)選地是Mg2+鹽使用。此外在合適的情況下，上面所列的化合物可以以外消旋形式或以基本上它們的純對(duì)映體形式或以單個(gè)對(duì)映體的堿性鹽的形式使用。
合適的質(zhì)子泵抑制劑公開(kāi)在如EP-A1-0005129，EP-A1-174726，EP-A1-166287，GB2163747和WO90/06925，WO91/19711，WO91/19712中，此外尤其合適的化合物描述在WO95/09177和WO94/27988中。
用于本發(fā)明的片劑劑型的泡騰劑片劑組分必須不能對(duì)預(yù)制的片劑中的活性物質(zhì)有不利的影響。因此，泡騰劑體系中的緩沖成分應(yīng)該溶于水中，得到pH值低于腸溶衣聚合物的PKa的溶液，該腸溶衣聚合物用于含酸敏質(zhì)子泵抑制劑的單獨(dú)的腸溶衣包敷的單元上。大多數(shù)情況下，基于泡騰所形成的溶液/分散體的pH值應(yīng)當(dāng)?shù)陀?.5，但依賴(lài)于所用的具體的腸溶衣聚合物。為了確保單元的腸溶衣層在服藥期間保持完整以便在通過(guò)胃期間保護(hù)酸敏質(zhì)子泵抑制劑；并在以后確保單元的腸溶衣層在小腸中崩解/溶解，在該場(chǎng)合活性物質(zhì)的溶解是需要的，因此控制pH值是重要的。
泡騰劑組分的緩沖成分一般可分為兩類(lèi)，即二氧化碳源和酸性成分。后者與二氧化碳源反應(yīng)導(dǎo)致二氧化碳?xì)怏w的生成。泡騰劑組分也可包括其它的成片賦形劑如粘合劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面活性劑、味覺(jué)改善劑、著色劑等。
能夠作為二氧化碳源用的物質(zhì)如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，堿土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽、或其它含碳酸根或碳酸氫根離子的無(wú)機(jī)鹽。
適于混合到泡騰劑片劑中的酸性成分優(yōu)選是固體酸性化合物，包括如磷酸二氫鈉，或酒石酸、檸檬酸和其它弱有機(jī)酸。
下面更詳細(xì)地描述用于本發(fā)明制劑的另外的成分。
芯材料-含酸敏質(zhì)子泵抑制劑用于單獨(dú)的腸溶衣包敷的小丸的芯材料能夠根據(jù)不同的原理構(gòu)成。用活性物質(zhì)(任選地與堿性反應(yīng)化合物混合)所包敷的惰性種子可作為芯材料用于下面的操作中。
用酸敏質(zhì)子泵抑制劑包敷的種子可以是水不溶性的種子，該種子或單獨(dú)地含有不同的氧化物、纖維素、有機(jī)聚合物和其它材料或含有它們的混合物；或者是水溶性種子，該種子或單獨(dú)地含有不同的無(wú)機(jī)鹽、糖、彩色糖粒(non-pareil)和其它材料或含有它們的混合物。而且種子可包括以晶體，聚集物，堆積體等形式的質(zhì)子泵抑制劑。種子的尺寸在本發(fā)明書(shū)并不是重要的，但可在約0.1-2mm之間變化。用質(zhì)子泵抑制劑包敷的種子或者通過(guò)粉末或溶液/懸浮液用如?；饔冒笾频没蛲ㄟ^(guò)噴涂涂層設(shè)備制得。
種子被包敷之前，活性物質(zhì)可與另外的成分混合。這些成分可以單獨(dú)是粘合劑、表面活性劑、填料、崩解劑、堿性反應(yīng)添加劑或其它藥物可接受的成分或者是它們的混合物。粘合劑例如是聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、糖、淀粉或其它藥物可接受的具有粘接性質(zhì)的物質(zhì)。合適的表面活性劑是藥物可接受的非離子型或離子型表面活性劑如十二烷基硫酸鈉。
作為替代，芯材料可制造為基本上均勻的芯，它含有奧美拉唑或它的單個(gè)對(duì)映體的一種或奧美拉唑的堿性鹽或它的單個(gè)對(duì)映體的一種的堿性鹽，并與合適的成分混合，任選地與堿性反應(yīng)化合物混合。所述芯材料利用不同的處理裝置，通過(guò)擠壓/團(tuán)成球狀、壓成球或壓制而制得。配制的均勻的芯材料的尺寸約在0.1-4mm之間，優(yōu)選地在0.1-2mm之間。制得的均勻芯材料可進(jìn)一步用含活性物質(zhì)的其它成分包敷，和/或用于下面的操作中。
活性物質(zhì)與藥物成分混合以獲得優(yōu)選的使用性能、操作性能和活性物質(zhì)在最終混合物中合適的濃度。能使用的藥物成分如填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、表面活性劑和其它藥物可接受的添加劑。
活性物質(zhì)還可與堿性反應(yīng)的藥物可接受的物質(zhì)混合。這些物質(zhì)可選自但并不僅限于這些物質(zhì)如磷酸、碳酸、檸檬酸或其它合適的弱無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鈉、鉀、鈣、鎂、鋁鹽；氫氧化鋁/碳酸氫鈉的共沉淀產(chǎn)物；通常用于抗酸制劑的物質(zhì)如鋁、鈣和鎂的氫氧化物；氧化鎂或復(fù)合物質(zhì)如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或類(lèi)似化合物；有機(jī)pH緩沖物質(zhì)如三羥甲基氨基甲烷，堿性氨基酸和它們的鹽或其它類(lèi)似的藥物可接受的pH緩凈沖物質(zhì)。
另一方面，上述芯材料可用噴霧干燥技術(shù)或噴霧凍凝技術(shù)制得。
活性物質(zhì)是以根據(jù)通式I的酸不穩(wěn)定H+K+三磷酸腺苷酶抑制劑的形式或它們的堿性鹽的形式或一種它的單個(gè)對(duì)映體的形式。這些化合物在硫原子上具有不對(duì)稱(chēng)中心，即存在兩個(gè)旋光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)。純對(duì)映體，外消旋混合物(每一種對(duì)映體各50％)和兩種對(duì)映體的非均等混合物兩者部適合用于本發(fā)明的藥物配制體。
腸溶衣層-用于質(zhì)子泵抑制劑的芯材料的腸溶衣包敷在腸溶衣層包敷到以單獨(dú)小丸形式的芯材料之前，所述小丸任選地可用一層或多層分離層包裹，分離層含藥物賦形劑任選地包括pH緩沖堿性化合物。該分離層將芯材料與外部腸溶衣層分離開(kāi)來(lái)。保護(hù)含質(zhì)子泵抑制劑的芯材料的分離層應(yīng)該是水溶性的或在水中快速崩解的。
分離層可在合適的設(shè)備如涂料盤(pán)、造粒機(jī)或流化床裝置中，將水和/或有機(jī)溶劑用于涂敷過(guò)程通過(guò)涂敷或包敷方法涂敷到芯材料上。作為選擇，分離層可通過(guò)使用涂裝技術(shù)涂敷到芯材料上。用于分離層的材料是選自藥物可接受的化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和其它，或單獨(dú)使用或混合使用。添加劑如增塑劑、著色劑、顏料、填料、防粘和抗靜電劑，如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑也可以包含在分離層中。
當(dāng)任選的分離層涂敷到芯材料上時(shí)，可能形成不同的厚度。任選的分離層的最大厚度往往只受操作條件的限制。分離層可起防擴(kuò)散層的作用和可用作pH緩沖帶。分離層的pH-緩沖性能可通過(guò)在該層中引入這些物質(zhì)而得到進(jìn)一步增強(qiáng)，這些物質(zhì)選自通常用于抗酸配制體的化合物如鎂的氧化物、氫氧化物或碳酸鹽；鋁或鈣的氫氧化物、碳酸鹽或硅酸鹽；復(fù)合鋁/鎂化合物如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O，(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)，MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O氫氧化鋁/碳酸氫鈉的共沉淀產(chǎn)物或類(lèi)似化合物；或其它藥物可接受的pH緩沖化合物如鈉、鉀、鈣、鎂和鋁的磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽或其它合適的弱無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的鹽；或合適的有機(jī)堿，包括堿性氨基酸和它們的鹽。可添加滑石粉或其它化合物以增加分離層的厚度并進(jìn)而增強(qiáng)防護(hù)散層的作用。該任選的所涂敷的分離層對(duì)于本發(fā)明是非必需的。然而，分離層能改善新型多重單元片劑劑型的物理和化學(xué)性能。
作為選擇，分離層可通過(guò)涂敷到芯材料上的腸溶衣聚合物層與芯材料中的堿性反應(yīng)化合物之間的反應(yīng)而就地形成。這樣所形成的分離層含有水可溶的鹽，該鹽在腸溶衣層聚合物與處于成鹽狀態(tài)的堿性反應(yīng)化合物之間形成。
一層或多層腸溶衣層通過(guò)使用合適的涂敷技術(shù)涂敷到芯材料上或涂敷到分離層包裹的芯材料上。腸溶衣層材料可分散或溶解于水中或者于合適的有機(jī)溶劑中。作為腸溶衣層聚合物，可單獨(dú)或混合使用下列物質(zhì)的一種或多種，例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、紫膠片或其它合適的腸溶衣聚合物的溶液或分散體。
腸溶衣層可含有藥物可接受的增塑劑以獲得所需的機(jī)械性能，如腸溶衣層的柔韌性和硬度。這些增塑劑例如是但不限于是鯨蠟醇、二醋精、檸檬酸酯、鄰苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、聚乙二醇、聚山梨酸酯或其它增塑劑。
將用于每一個(gè)腸溶衣層配制體的增塑劑的用量?jī)?yōu)化，它與所選擇的腸溶衣層聚合物、所選擇的增塑劑和涂敷的所述聚合物的量有關(guān)，優(yōu)化的途徑是調(diào)整腸溶衣層的機(jī)械性能即腸溶衣層的柔韌性和硬度(如維氏硬度)，使腸溶衣層包裹的小丸的抗酸性在將小丸壓制成片劑時(shí)沒(méi)有顯著下降。增塑劑的用量按腸溶衣層聚合物的重量計(jì)通常在1-50％范圍內(nèi)，優(yōu)選為10-50％，更優(yōu)選為15-50％。添加劑如分散劑、著色劑、顏料、聚合物如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)，防粘和防泡劑也可包含在腸溶衣層中?？商砑悠渌衔镆栽黾幽さ暮穸群蜏p少酸性胃汁擴(kuò)散到酸敏材料中。
為保護(hù)酸敏的質(zhì)子泵抑制劑，并獲得多重單元片劑劑型的可接受的抗酸性，本發(fā)明的腸溶衣層的厚度至少約10μm，優(yōu)選地大于20μm。涂敷的腸溶衣層的最大厚度通常通過(guò)操作條件和所需的溶解形貌來(lái)限制。
防護(hù)層用腸溶衣層包裹的小丸進(jìn)一步可用一層或多層防護(hù)層包裹。該防護(hù)層應(yīng)該是水可溶的或在水中迅速崩解的。防護(hù)層可在合適的設(shè)備如涂料盤(pán)，涂敷造粒機(jī)或流化床裝置中，將水和/或有機(jī)溶劑用于涂敷過(guò)程，通過(guò)涂敷或包敷方法涂敷到芯材料上。用于防護(hù)層的材料選自藥物可接受的化合物如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它，單獨(dú)使用或混合使用。添加劑如增塑劑、著色劑、顏料、填料、防粘和抗靜電劑，如硬脂酸鎂、二氧化鈦、滑石粉和其它添加劑也可以包括在防護(hù)層中。所述防護(hù)層可進(jìn)一步阻止包敷小丸可能的聚集，進(jìn)一步保護(hù)腸溶衣層在壓片過(guò)程中不破裂，并提高了成片過(guò)程中的可壓制性。涂敷的防護(hù)層的最大厚度通常通過(guò)操作條件和所需的溶解形貌來(lái)限制。上述防護(hù)層也可用作片劑涂敷層以獲得具有良好外觀(guān)的片劑。
泡騰劑制備泡騰劑組分可進(jìn)行干混、濕?；?、壓片、熔融?；蚋鶕?jù)任何已知的?；夹g(shù)制造。當(dāng)濕粒化時(shí)，酸性成分可單獨(dú)?；??；蛘吲c二氧化碳源混合?；?。如果是混合粒化，使用含盡可能少的水的?；喝?9％的乙醇是有益的。
泡騰劑片劑含酸敏質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣包敷的小丸與泡騰劑組分和任選的片劑賦形劑混合，片劑賦形劑如填料、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、和其它藥物可接受的添加劑，然后壓制成本發(fā)明的多重單元片劑劑型。質(zhì)子泵抑制劑以及泡騰劑組分的定義如上。
通過(guò)選擇本發(fā)明配制品中的小的腸溶衣包敷的小丸，每個(gè)片劑中小丸的分?jǐn)?shù)可保持很高，小丸可均勻地分布在片劑內(nèi)，并在泡騰時(shí)易于分散。
這樣，本發(fā)明的配制品內(nèi)含活性物質(zhì)(任選地與堿性反應(yīng)化合物混合)的芯材料和片劑賦形劑組成。堿性反應(yīng)材料的添加任選的，但這樣的物質(zhì)可進(jìn)一步提高活性物質(zhì)的穩(wěn)定性。芯材料任選地用一層或多層分離層涂敷，分離層任選地含有pH緩沖物質(zhì)。用任選的分離層包裹的小丸然后用一層或多層腸溶衣層包裹，腸溶衣層使小丸在酸性介質(zhì)中是不溶的，但在接近中性到堿性的介質(zhì)中如在需要腸溶衣層溶解的接近小腸部分的液體中是可崩解/溶解的。腸溶衣包敷的小丸在與泡騰劑組分一起配制成上述片劑化多重單元泡騰劑劑型之前可進(jìn)一步用防護(hù)層包裹。
方法制造劑型的方法代表著本發(fā)明的另一方面。制藥方法優(yōu)選地是完全水基的，實(shí)施本發(fā)明的不同的方法在下面所附的實(shí)施例中描述。
制劑的應(yīng)用本發(fā)明的制劑對(duì)于降低胃酸的分泌是特別有益的。人們一天服用幾次，優(yōu)選地每日一次或兩次。每日的活性物質(zhì)劑量通常有所不同，依賴(lài)于各種因素如病人個(gè)人的需要，服藥方式和疾病。通常每日的劑量為活性物質(zhì)1-1000mg的范圍內(nèi)。優(yōu)選的劑量是質(zhì)子抑制劑為10-100mg。
本發(fā)明通過(guò)下面非限制的實(shí)施例得到更詳細(xì)的描述。實(shí)施例1泡騰劑片劑，含20mg奧美拉唑。
含奧美拉唑鎂(Magnesium Omeprazole)的小丸的制造。
芯材料奧美拉唑12.00kg彩色糖粒12.00kg羥丙基甲基纖維素1.8g純凈水 35.4kg分離層芯材料(根據(jù)上面的) 23.50kg羥丙基纖維素2.35kg滑石粉 4.03kg硬脂酸鎂0.34kg純凈水 48.00kg腸溶衣層分離層(根據(jù)上面的)包裹的小丸29.00kg甲基丙烯酸共聚物(30％懸浮體)38.70kg檸檬酸三乙酯3.48kg單和二甘油酯(NF)0.58kg多乙氧基醚 0.06kg純凈水 22.68kg防護(hù)層腸溶衣包敷的小丸(根據(jù)上面的)44.7kg羥丙基甲基纖維素0.58kg硬脂酸鎂0.02kg純凈水 11.6kg
懸浮體的包敷在流化床裝置中進(jìn)行。奧美拉唑鎂由含溶解有粘合劑的水懸浮體噴到惰性糖種子(彩色糖粒芯)上。
預(yù)制的芯材料在流化床裝置中用分離層涂敷包敷，分離層含有含滑石粉和硬脂酸鎂的羥丙基纖維素溶液。由甲基丙烯酸共聚物，單和二甘油酯、檸檬酸三酯和多乙氧基醚組成的腸溶衣層噴涂到流化床裝置內(nèi)的小丸上(小丸己用分離層包敷)。在相同的裝置內(nèi)，腸溶衣包敷的小丸用羥丙基甲基纖維素/硬酯酸鎂的懸浮體涂敷。防護(hù)層包裹的小丸通過(guò)篩子分級(jí)。
所獲得的腸溶衣包敷的小丸與預(yù)制顆粒和下述的其它成分混合，隨后壓制成泡騰劑片劑。
顆粒(1000片)檸檬酸酐605g干燥的干露糖醇 200g維生素B20.1g聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVPK-25) 6.0g99％(W/V)的乙醇 90gPVPK-25溶解在乙醇中得到?；?。將維生素B2分散在該溶液中，將檸檬酸和甘露糖醇混合，添加該溶液，進(jìn)一步混合該混合物。然后將該混合物置于托盤(pán)上，于55℃的干燥烘箱內(nèi)干燥約2小時(shí)。將顆粒研磨使上通過(guò)1.0mm的篩網(wǎng)。
由上列物質(zhì)組成的預(yù)混合物通過(guò)在紊流混合器中干混制得。
無(wú)水碳酸鈉36g十二烷基硫酸鈉1g硬脂酰富馬酸鈉14g桔子香精 2.0g糖精鈉2.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮70g上面所得的腸溶衣包敷的小丸95.7g在Kenwood混合器中將下列成分干混進(jìn)行最終混合。
上面所得的顆粒 811.1g上面所得的預(yù)混物 220.7g碳酸氫鈉 453g最終混合的時(shí)間是4分鐘。
壓片在成片機(jī)中進(jìn)行，成片機(jī)裝有使片劑呈帶斜邊緣的直徑為20mm的扁平片的沖頭。
片劑重1485mg。壓制的片劑平均高度3.6mm(n＝10)。片劑的泡騰時(shí)間通過(guò)將片劑置于金屬絲的籃中，然后將籃浸入到300ml 20℃的水中測(cè)得。當(dāng)浸入的籃中沒(méi)有任何東西殘留時(shí)，可認(rèn)為泡騰完成。本片劑組合物的泡騰時(shí)間是30秒。
將一片片劑置于100ml的純凈水中。所得分散體的pH值是4.8。另一片劑暴露于0.1M HCl溶液中2小時(shí)。釋放的腸溶衣包敷單元轉(zhuǎn)移到pH值為6.8的磷酸鹽緩沖溶液中。30分鐘后，發(fā)現(xiàn)有奧美拉唑劑量的91％在溶液中。實(shí)施例2含蘭索拉唑的腸溶衣包敷小丸的制劑。
芯材料彩色糖粒芯 400g蘭索拉唑 400g羥丙基甲基纖維素 80g十二烷基硫酸鈉 3g純凈水 1360g分離層芯材料(根據(jù)上面的) 100g羥丙基甲基纖維素 9g聚乙二醇6000 1g滑石粉 18g95％的乙醇 250g純凈水 250g腸溶衣層涂敷的小丸(根據(jù)上面的) 100g鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素 40g檸檬酸乙酰三丁酯 8g鯨醋醇 2g95％的乙醇 162g
丙酮 378g懸浮體的包敷在裝有流化床裝置的Wurster中完成。
蘭索拉唑由含蘭索拉唑、溶解的粘合劑和潤(rùn)濕劑的水懸浮體噴涂到惰性彩色糖粒芯上。
預(yù)制的芯材料在相同的裝置中用分離層涂敷包敷，即噴涂滑石粉分散于HPMC/PEG溶液中懸浮體。添加PEG充當(dāng)HPMC的增塑劑。
腸溶衣層的涂敷是在相同的裝置中通過(guò)將腸溶衣聚合物溶液(包括上述的添加劑)噴涂到小丸上(用分離層包敷的小丸)。所得的腸溶衣包敷的小丸與預(yù)制的顆粒和其它成分混合，如實(shí)施例1所述，再壓制成泡騰劑片劑。實(shí)施例3含20mg奧美拉唑的泡騰劑片劑20mg。
小丸的制造。
芯材料用于包敷的懸浮體奧美拉唑鎂 5.0kg羥丙基甲基纖維素 0.8kg純凈水 14.3kg用于包敷的種子彩色糖粒芯 10.0kg將活性物質(zhì)懸浮于羥丙基甲基纖維素溶于水制得的溶液中，隨后在球磨機(jī)中均化。
懸浮體在裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到種子上。
分離層芯材料(根據(jù)上面的)14.6kg羥丙基纖維素 1.5kg滑石粉2.5kg硬脂酸鎂 0.2kg純凈水29.2kg滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于通過(guò)將羥丙基纖維素溶于水中制得的溶液中。將懸浮體在如上相同的裝置中噴涂到芯材料上。
腸溶衣層預(yù)制的小丸(根據(jù)上面的)250g甲基丙烯酸共聚物(30％的懸浮體)458g檸檬酸三乙酯 41g二氧化鈦 19g單和二甘油酯(NF) 7g多乙氧基醚0.7g純凈水329g首先通過(guò)添加14ml 0.5M氫氧化鈉溶液將甲基丙烯酸共聚物涂敷懸浮體的pH值調(diào)整到4.0。隨后加入全部的檸檬酸三乙酯(＝懸浮體A)。
將多乙氧基醚與120g的水混合，在其中再添加單和二甘油酯，將混合物加熱到高于70℃，保持10分鐘，攪拌過(guò)程中冷卻到室溫(＝乳液B)。
將二氧化鈦懸浮于120g的水中。懸浮體的pH值為4.4(＝懸浮體C)。
將乳液B、懸浮體C和89g水添加到浮懸體A中。檢驗(yàn)混合物的pH值，發(fā)現(xiàn)為4.2。
(pH值低于4.5時(shí)該腸溶衣懸浮體沒(méi)有任何沉淀跡象)。
將懸浮體(在用磁攪拌器攪拌過(guò)程中)于裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到芯材料上。
將所得的腸溶衣包敷小丸與粉末和泡騰劑顆?；旌?，隨后壓制成泡騰劑片劑。
泡騰劑顆粒無(wú)水檸檬酸11.4kg碳酸氫鈉 8.4kg聚乙烯吡咯烷酮K-2S(PVPK-25) 0.3kg99％(W/V)的乙醇 0.8kg純凈水0.3kg將PVPK-25溶解于乙醇加水中得到粒化液。該溶液用于?；瘷幟仕崽妓釟溻c的混合物。濕的混合物于55℃的溫度下干燥，冷卻到室溫后，研磨顆粒到通過(guò)1.1mm的篩網(wǎng)。
預(yù)混合物(用于400片的)通過(guò)在Kenwood混合器干混下列物質(zhì)制得；無(wú)水碳酸鈉 38g山梨糖醇 160g消泡劑M 5.8g預(yù)混物通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)。
最終混合(用于400片的)是在相同的Kenwood混合器中完成，由下列成分進(jìn)行干混。
上面所得的泡騰劑顆粒909g上面所得的預(yù)混合物 204g硬脂酰富馬酸鈉(通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)) 7g上面所得的腸溶衣包敷的小丸 70g在成片機(jī)中進(jìn)行壓片，成片機(jī)裝有使片劑呈直徑為25mm的扁平片的沖頭。
片劑重2970mg。壓制的片劑平均高度為4.3mm(n＝4)，平均硬度77N(n＝10).片劑的泡騰時(shí)間通過(guò)將片劑置于金屬絲的籃中，然后將籃浸入到150ml水中(20℃)而測(cè)得。當(dāng)浸入的籃中沒(méi)有任何殘留物時(shí)，可以認(rèn)為泡騰完成。本片劑組合物的泡騰時(shí)間是55秒。
片劑置于150ml純凈水中獲得的分散體的pH值是5.0。
抗胃酸性(以暴露于0.1MHCl中2小時(shí)后殘留的奧美拉唑劑量的百分比測(cè)定)是91％。實(shí)施例4含40mg奧美拉唑的泡騰劑片劑小丸的制造。
芯材料用于包敷的懸浮體奧美拉唑鎂 5.5kg羥丙基甲基纖維素 0.8kg純凈水 15.7kg用于包敷的種子彩色糖粒芯 11.0kg將活性物質(zhì)懸浮于羥丙基甲基纖維素溶于水制得的溶液中，隨后在球磨機(jī)中均化。
將懸浮體在裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到種子上。
分離層芯材料(根據(jù)上面的)16.0kg羥丙基纖維素 1.6kg滑石粉2.7kg硬脂酸鎂 0.2kg純凈水32kg將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于將羥丙基纖維素溶于水中制得的溶液中。將懸浮體在如上相同的裝置中噴涂到種子上。
腸溶衣層預(yù)制的小丸(根據(jù)上面的) 20kg甲基丙烯酸共聚物(30％的分散體) 33kg檸檬酸三乙酯 3kg單和二甘油酯(NF) 0.5kg多乙氧基醚 0.05kg純凈水 20.5kg將甲基丙烯酸共聚物分散體與1.0kg水和檸檬酸三乙酯攪拌混合(＝分散體A)。
多乙氧基醚與19.5kg水混合，隨后添加單和二甘油酯，將混合物加熱到大于70℃維持10分鐘，再邊攪拌冷卻到室溫(＝乳液B)。
將乳液B添加到懸浮體A中，再混合均勻。
將懸浮體(在用磁攪拌器攪拌過(guò)程中)于裝有流化床裝置的Wusrster中噴涂到芯材料上。
在涂敷腸溶衣分散體之后，用含分散其中的硬脂酸鎂的羥丙基甲基纖維素溶液噴涂流化床中的小丸，以獲得防護(hù)層。
分散體組合物是純凈水 8.0kg羥丙基甲基纖維素 0.4kg硬脂酸鎂 0.01kg將所獲得的(防護(hù)層包敷的)腸溶衣包敷的小丸與粉末和泡騰劑顆粒混合，隨后壓制成泡騰劑片劑。
泡騰劑顆粒無(wú)水檸檬酸 11.4kg碳酸氫鈉 8.4kg聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25) 0.3kg99％(W/V)的乙醇 0.8kg純凈水 0.3kg將PVP K-25溶解于乙醇加水中得到?；?。該溶液用于?；瘷幟仕崽妓釟溻c混合物。濕的混合物于55℃的溫度下干燥，冷卻到室溫后研磨顆粒到通過(guò)1.1mm的篩網(wǎng)。
預(yù)混合物(用于400片的)是通過(guò)在Kenwood混合器中干混下列物質(zhì)制得。
無(wú)水碳酸鈉 38g山梨糖醇 160g消泡劑M5.8g預(yù)混合物通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)。
最終混合(用于400片的)是在相同的Kenwood混合器中完成，由下列成分進(jìn)行干混。
上面所得的泡騰劑顆粒910g上面所得的預(yù)混物204g硬脂酰富馬酸鈉(通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)) 7g上面所得的腸溶衣包敷的小丸 128g壓片在成片機(jī)中進(jìn)行，成片機(jī)裝有使片劑呈直徑為25mm的扁平片的沖頭。
片劑重3120rng。壓制的片劑平均高度為4.6mm(n＝4)，平均硬度為67N(n＝10)。片劑的泡騰時(shí)間通過(guò)將片劑置于金屬絲的籃中，然后將籃浸入到150ml水中(20℃)而測(cè)得。當(dāng)浸入的籃中沒(méi)有任何殘留物時(shí)，可以認(rèn)為泡騰完成。本片劑組合物的泡騰時(shí)間是55秒。
片劑置于150ml純凈水中獲得的分散體的pH值是5.0?？刮杆嵝?以暴露于0.1M HCl中2小時(shí)后殘留的奧美拉唑劑量的百分比測(cè)定)是94％。
實(shí)施例5含60mg奧美拉唑的泡騰劑片劑小丸的制造芯材料用于包敷的懸浮體奧美拉唑鎂 5.5kg羥丙基甲基纖維素 0.8kg純凈水 15.7kg用于包敷的種子彩色糖粒芯 11.0kg將活性物質(zhì)懸浮于羥丙基甲基纖維素溶于水制得的溶液中，隨后在球磨機(jī)中均化。
將懸浮體在裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到種子上。
分離層芯材料(根據(jù)上面的)16kg羥丙基纖維素 1.6kg滑石粉2.7kg硬脂酸鎂 0.2kg純凈水32kg將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于將羥丙基纖維素溶于水中制得的溶液中。將懸浮體在如上相同的裝置中噴涂到種子上。
腸溶衣層預(yù)制的小丸(根據(jù)上面的) 20kg甲基丙烯酸共聚物(30％的分散體) 33kg檸檬酸三乙酯 3kg單和二甘油酯(NF) 0.5kg多乙氧基醚 0.05kg純凈水 20.5kg將甲基丙烯酸共聚物分散體與1.0kg水和檸檬酸三乙酯攪拌混合(＝分散體A)。
多乙氧基醚與19.5kg水混合，隨后添加單和二甘油酯，將混合物加熱到大于70℃維持10分鐘，再邊攪拌冷卻到室溫(＝乳液B)。
將乳液B添加到懸浮體A中，再混合成均勻。
將懸浮體(在用磁攪拌器攪拌過(guò)程中)于裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到芯材料上。
在涂敷腸溶衣分散體之后，用含分散其中的硬脂酸鎂的羥丙基甲基纖維素溶液噴涂流化床中的小丸，以獲得防護(hù)層。
分散體組合物是純凈水 8kg羥丙基甲基纖維素 0.4kg硬脂酸鎂 0.01kg將所獲得的(防護(hù)層包敷的)腸溶衣包敷的小丸與粉未和泡騰劑顆?；旌?，隨后壓制成泡騰劑片劑。
泡騰劑顆粒無(wú)水檸檬酸11.4kg碳酸氫鈉 8.4kg聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25) 0.3kg99％(W/V)的乙醇 0.8kg純凈水0.3kg將PVP K-25溶解于乙醇加水中得到?；?。該溶液用于?；瘷幟仕崽妓釟溻c混合物。濕的混合物于55℃的溫度下干燥，冷卻到室溫后，研磨顆粒到通過(guò)1.1mm的篩網(wǎng)。
預(yù)混合物(用于400片的)是通過(guò)在Kenwood混合器中干混下列物質(zhì)制得。
無(wú)水碳酸鈉 38g山梨糖醇160g消泡劑M 5.8g預(yù)混合物通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)。
最終混合(用于400片的)是在相同的Kenwood混合器中完成，由下列成分進(jìn)行干混。
上面所得的泡騰劑顆粒 910g上面所得的預(yù)混物 204g硬脂酰富馬酸鈉(通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng))7g上面所得的腸溶衣包敷的小丸 191g壓片在成片機(jī)中進(jìn)行，成片機(jī)裝有使片劑呈直徑為25mm的扁平片的沖頭。
片劑重3230mg。壓制的片劑平均高度為4.9mm(n＝4)，平均硬度為51N(n＝10)。片劑的泡騰時(shí)間通過(guò)將片劑置于金屬絲的籃中，然后將籃浸入到150ml水中(20℃)而測(cè)得。當(dāng)浸入的籃中沒(méi)有任何殘留物時(shí)，可以認(rèn)為泡騰完成。本片劑組合物的泡騰時(shí)間是58秒。
片劑置于150ml純凈水中獲得的分散體的pH值是5.0?？刮杆嵝?以暴露于0.1M HCl中二小時(shí)后殘留的奧美拉唑劑量的百分比測(cè)定)是94％。
實(shí)施例6含20mg S-奧美拉唑鎂鹽的泡騰劑片劑小丸的制造。
芯材料用于包敷的懸浮體微粉化的S-奧美拉唑鎂300g羥丙基甲基纖維素75g純凈水 1425g用于包敷的種子彩色芯 300g將活性物質(zhì)懸浮于羥丙基甲基纖維素溶于水制得的溶液中。
將懸浮體在裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到種子上。
分離層芯材料(根據(jù)上面的)294g羥丙基纖維素 29g滑石粉50g硬脂酸鎂 4g純凈水588g將滑石粉和硬脂酸鎂懸浮于將羥丙基纖維素溶于水中制得的溶液中。將懸浮體在如上相同的裝置中噴涂到種子上。
腸溶衣層預(yù)制的小丸(根據(jù)上面的) 300g甲基丙烯酸共聚物(30％的分散體) 400g檸檬酸三乙酯 36g單和二甘油酯(NF) 6g
多乙氧基醚0.6g純凈水235g將甲基丙烯酸共聚物分散體與檸檬酸三乙酯攪拌混合(＝分散體A)。
將多乙氧基醚與單和二甘油酯在水中混合，將混合物加熱到大于70℃維持10分鐘，再在混合器中乳化。然后邊攪拌冷卻到室溫(＝乳液B)。
將乳液B添加到懸浮體A中，再混合均勻。
將所得的分散體于裝有流化床裝置的Wurster中噴涂到芯材料上。
在涂敷腸溶衣分散體之后，用含分散其中的硬脂酸鎂的羥丙基甲基纖維素溶液噴涂流化床中的小丸，以獲得防護(hù)層。
分散體組合物是純凈水 120g羥丙基甲基纖維素 6g硬脂酸鎂 0.3g泡騰劑片劑的制造將所獲得的(防護(hù)層包敷的)腸溶衣包敷的小丸與粉未和泡騰劑顆?；旌?，隨后壓制成泡騰劑片劑。
泡騰劑顆粒無(wú)水檸檬酸 11.4kg碳酸氫鈉 8.4kg聚乙烯吡咯烷酮K-25(PVP K-25) 0.3kg99％(W/V)的乙醇 0.8kg純凈水 0.3kg將PVP K-25溶解于乙醇加水中得到?；?。該溶液用于?；瘷幟仕崽妓釟溻c混合物。濕的混合物于55℃的溫度下干燥，冷卻到室溫后研磨顆粒到通過(guò)1.1mm的篩網(wǎng)。
預(yù)混合物(用于50片的)是通過(guò)在混合器中干混下列物質(zhì)制得。
無(wú)水碳酸鈉 4.8g山梨糖醇 20g消泡劑M 0.7g預(yù)混合物通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)。
最終混合(用于50片的)是在相同的混合器中完成，在該場(chǎng)合下列成分進(jìn)行干混。
上面所得的泡騰劑顆粒114g上面所得的預(yù)混物25.5g硬脂酰富馬酸鈉(通過(guò)0.5mm的篩網(wǎng)) 0.9g上面所得的腸溶衣包敷的小丸 4.7g壓片在成片機(jī)中進(jìn)行，成片機(jī)裝有使片劑呈直徑為25mm的扁平片的沖頭。
片劑重2890mg。壓制的片劑平均高度為4.2mm(n＝4)，平均硬度為100N(n＝10)。片劑的泡騰時(shí)間通過(guò)將片劑置于金屬絲的籃中，然后將籃浸入到150ml水中(20℃)而測(cè)得。當(dāng)浸入的籃中沒(méi)有任何殘留物時(shí)，可以認(rèn)為泡騰完成。本片劑組合物的泡騰時(shí)間是55秒。
片劑置于150ml純凈水中獲得的分散體的pH值是5.0。
抗胃酸性(以暴露于0.1M HCl中2小時(shí)后殘留的奧美拉唑劑量的百分比測(cè)定)是94％。
含質(zhì)子泵抑制劑的腸溶衣包敷小丸也可用下面實(shí)施例描述的方法制造。
實(shí)施例7通過(guò)擠壓/團(tuán)成球狀制造腸溶衣包敷的小丸。
芯材料奧美拉唑鎂 600g甘露糖醇1000g微晶纖維素 300g羥丙基纖維素100g十二烷基硫酸鈉 6g純凈水 802g分離層芯材料(根據(jù)上面的) 400g羥丙基甲基纖維素48g純凈水 960g腸溶衣層分離層包裹的小丸(根據(jù)上面的)200g甲基丙烯酸共聚物100g
檸檬酸三乙酯30g單和二甘油酯(NF)5g多乙氧基醚 0.5g純凈水 309g將十二烷基硫酸鈉溶于純凈水中形成?；骸W美拉唑鎂、甘露糖醇、微晶纖維素和羥丙基纖維素進(jìn)行干混。將?；禾砑拥椒勰┗旌衔镏校瑢⒃摶旌衔镞M(jìn)行濕混。
該濕混合物強(qiáng)制通過(guò)裝有尺寸為0.5mm篩網(wǎng)的擠出機(jī)。擠出物在成球裝置的摩擦盤(pán)上成球。將芯材料在流化床干燥器上干燥并分級(jí)。預(yù)制的芯材料在流化床裝置中由分離層包裹，分離層包括羥丙基甲基纖維素/水溶液。
腸溶衣層由水分散體涂敷到分離層包裹的小丸上，水分散體是用檸檬酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物，其中添加有單和二甘油酯/多乙氧基醚分散體。小丸在流化床裝置中干燥。實(shí)施例8通過(guò)對(duì)糖球種子的粉末包敷制備腸溶衣包敷的小丸。
芯材料奧美拉唑鎂 1500g糖球種子1500g羥丙基甲基纖維素420gAerosil(一種高度分散的硅膠) 8g純凈水 4230g分離層芯材料(根據(jù)上面的) 500g羥丙基纖維素40g滑石粉 67g硬脂酸鎂6g純凈水 800g腸溶衣層用分離層包裹的小丸(根據(jù)上面的) 500g甲基丙烯酸共聚物200g檸檬酸三乙酯60g
純凈水392g將奧美拉唑鎂、部分羥丙基甲基纖維素和Aerosil干混形成粉末。將糖球種子(0.25-0.40mm)在離心式流化涂敷造粒機(jī)中用粉末進(jìn)行包敷，同時(shí)噴涂羥丙基甲基纖維素溶液(6％，W/W)。
將預(yù)制的芯材料進(jìn)行干燥，在離心式流化涂敷造粒機(jī)中由分離層包裹。流化床裝置用于腸溶衣包敷。
實(shí)施例9用二氧化硅種子制造腸溶衣包敷的小丸。
芯材料奧美拉唑鎂8.0kg二氧化硅 8.0kg羥丙基甲基纖維素 1.4kg十二烷基硫酸鈉0.1kg純凈水28.0kg分離層芯材料(根據(jù)上面的)10.0g羥丙基甲基纖維素 0.8kg純凈水10.0kg腸溶衣層用分離層包裹的小丸(根據(jù)上面的)300g甲基丙烯酸共聚物 124g聚乙二醇400 25g單和二甘油酯(NF) 3g多乙氧基醚1g純凈水463g懸浮體包敷在流化床裝置中進(jìn)行。將奧美拉唑鎂由水懸浮體噴涂到二氧化硅種子上，水懸浮體含有溶解的粘合劑和表面活性成分。
預(yù)制的芯材料在流化床裝置中用分離層包裹，分離層含羥丙基甲基纖維素溶液。將由甲基丙烯酸共聚物、單和二甘油酯、聚乙二醇400和多乙氧基醚組成的腸溶衣層在流化床裝置中噴涂到分離包裹的小丸上。
實(shí)施例10物溶衣包敷小丸的制造。
腸溶衣層用分離層包裹的小丸 500g(制造和組分如實(shí)施例2)甲基丙烯酸共聚物 250g聚乙二醇6000 75g單和二甘油酯(NF) 12.5g多乙氧基醚 1.2g純凈水 490g實(shí)施例11腸溶衣包敷小丸的制造。
腸溶衣層用分離層包裹的小丸 500g(制造和組分如實(shí)施例1)鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維250g鯨蠟醇 50g乙醇(95％) 1000g丙酮2500g實(shí)施例12腸溶衣包敷小丸的制造。
芯材料奧美拉唑225g甘露糖醇1425g羥丙基纖維素60g微晶纖維素 40g乳糖酐 80g十二烷基硫酸鈉 5g二水合磷酸氫二鈉8g純凈水 350g分離層芯材料(根據(jù)上面的) 300g羥丙基纖維素30g滑石粉 51g
硬脂酸鎂 4g腸溶衣層用分離層包裹的小丸(根據(jù)上面的)300g甲基丙烯酸共聚物 140g檸檬酸三乙酯 42g單和二甘油酯(NF) 7g多乙氧基醚0.7g用于制造芯材料的干成分在混合器中充分混合。添加?；?，混合物進(jìn)行捏合和?；胶线m的稠度。濕的混合物擠壓通過(guò)擠出機(jī)篩網(wǎng)，顆粒在成球機(jī)中轉(zhuǎn)化為圓球形。芯材料于流化床裝置內(nèi)干燥，分級(jí)為合適的粒子尺寸范圍，如0.5-1.0mm。預(yù)制的芯材料用分離層包裹，然后用腸溶衣包敷，如前實(shí)施例所描述的那樣。
活性物質(zhì)的制備用于某些實(shí)施例中的奧美拉唑鎂根據(jù)WO95/01977描述的方法制備，奧美拉唑鹽的單個(gè)對(duì)映體按WO94/27988描述的方法制備，奧美拉唑根據(jù)EP-A1-0005129公開(kāi)的方法制備。這些文件此處全文引用供參考。
權(quán)利要求
1.一種片劑化多重單元泡騰劑劑型，包括泡騰劑片劑組分和腸溶衣包敷的芯材料的單元，該芯材料含有以外消旋體、它的堿性鹽形式、或單個(gè)對(duì)映體的一種或它的堿性鹽形式的酸敏質(zhì)子泵抑制劑，任選地與堿性反應(yīng)化合物混合，該芯材料用一層或多層涂敷層涂敷包敷，至少其中的一層是腸溶衣層，其特征在于該腸溶衣層具有這樣的機(jī)械性能即將腸溶衣包敷單元與泡騰劑片劑組分壓制成多重單元片劑劑型并不顯著地影響腸溶衣包敷單元的抗酸性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中的質(zhì)子泵抑制劑是以外消旋體、堿性鹽形式或它的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的一種或它的堿性鹽形式的通式I的化合物
其中Het1是
Het2是
X＝
其中在苯并咪唑部分中的N是指被R6-R9取代的一個(gè)碳原子可任選地被轉(zhuǎn)換為沒(méi)有任何取代基的氮原子；R1、R2和R3可相同或不同，選自任選地被氟、硫代烷基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯烷氧基取代的氫、烷基、烷氧基；R4和R5可相同或不同，選自氫、烷基和芳烷基；R6′是氫、鹵素、三氟甲基、烷基和烷氧基；R6-R9可相同或不同，選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基，噁唑基、三氟烷基或相鄰R6-R9基團(tuán)形成可進(jìn)一步被取代的環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R10是氫或與R3一起形成亞烷基鏈；和R11和R12可相同或不同，選自氫、鹵素、或烷基、烷基基團(tuán)、烷氧基基團(tuán)和它們的部分，它們可以是支鏈或直鏈的C1-C9鏈，或包括環(huán)烷基基團(tuán)如環(huán)烷基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中的質(zhì)子泵抑制劑是下列化合物中的一種
4.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中的質(zhì)子泵抑制劑是奧美拉唑、它的堿性鹽或S-奧美拉唑或它的堿性鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中腸溶衣包敷單元的抗酸性是與《美國(guó)藥典》USP規(guī)定的對(duì)腸溶衣包敷制品的要求相一致的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中在將腸溶衣包敷單元壓制成片劑化多重單元泡騰劑劑型的過(guò)程中，腸溶衣包敷單元的抗酸性下降不到10％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中單獨(dú)單元的腸溶衣層含有增塑的腸溶衣材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的片劑化泡騰劑劑型，其中單獨(dú)單元的腸溶衣層由水基聚合物體系制得。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中單獨(dú)單元的腸溶衣層的厚度至少為10μm。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中每一個(gè)單獨(dú)的腸溶衣包敷單元進(jìn)一步用防護(hù)層包敷，該防護(hù)層含有成膜劑和任選的藥物可接受的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中的泡騰劑片劑組分是二氧化碳源和固體酸性化合物和任選的其它片劑賦形劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中的泡騰劑片劑組分是碳酸鈉和碳酸氫鈉，檸檬酸和任選的其它片劑賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中分離層任選地涂敷于芯材料和腸溶衣層之間，其特征在于該分離層含有聚合的成膜化合物或可溶于或不可溶于但能崩解于水的片劑賦形劑和任選的pH緩沖劑，堿性化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中質(zhì)子泵抑制劑任選地與賦形劑和堿性反應(yīng)材料混合，再?lài)娡堪笥诙栊苑N子上。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑化泡騰劑劑型，其中惰性種子的尺寸為0.1-2mm。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的片劑化泡騰劑劑型，其中惰性種子是可溶性糖球種子。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑化泡騰劑劑型，其中質(zhì)子泵抑制劑與賦形劑和任選的堿性反應(yīng)材料混合，再擠出成均勻的芯。
18.一種用于制造片劑化多重單元泡騰劑劑型的方法，包括將泡騰劑片劑組分與芯材料的腸溶衣包敷單元混合，該芯材料含有任選地與堿性反應(yīng)化合物混合的酸敏質(zhì)子泵抑制劑，將所述芯材料任選地用一層或多層分離層包裹，再進(jìn)一步用一層或多層腸溶衣層包裹，隨后將腸溶衣包敷單元與泡騰劑片劑組分一起壓制成片劑，由此腸溶衣層具有這樣的機(jī)械性能，即將腸溶衣包敷單元與泡騰劑片劑組分一起壓制成片劑化劑型并沒(méi)有顯著地影響腸溶衣包敷單元的抗酸性。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中在腸溶衣包敷單元與泡騰劑片劑組分一起壓制成片劑劑型之前，腸溶衣包敷單元進(jìn)一步用防護(hù)層涂敷。
20.一種抑制哺乳動(dòng)物和人的胃酸分泌的方法，通過(guò)將治療有效劑量的權(quán)利要求1-17中的任何一種片劑化多重單元泡騰劑劑型給藥于需要此種治療的宿主來(lái)實(shí)現(xiàn)。
21.一種治療哺乳動(dòng)物和人的胃腸炎性疾病的方法，通過(guò)將治療有效劑量的權(quán)利要求1-17的任何一種片劑化多重單泡騰劑劑型給藥于需要此種治療的宿主來(lái)實(shí)現(xiàn)。
22.權(quán)利要求1-17的任一種片劑化泡騰劑劑型用于制造抑制胃酸分泌的藥物的用途。
23.權(quán)利要求1-17的任一種片劑化泡騰劑劑型用于制造治療胃腸炎性疾病的藥物的用途。
全文摘要
一種新型片劑化多重單元泡騰劑劑型,它含有酸敏質(zhì)子泵抑制劑和泡騰劑片劑組分,該酸敏質(zhì)子泵抑制劑是以外消旋體,它的堿性鹽或單個(gè)對(duì)映體的一種或它的堿性鹽的形式。質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)選是奧美拉唑或它的堿性鹽,或S－奧美拉唑或它的堿性鹽。本發(fā)明還涉及制造該配制品的方法和該配制品在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/415GK1183716SQ9619376
公開(kāi)日1998年6月3日 申請(qǐng)日期1996年12月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年1月8日
發(fā)明者P·J·魯?shù)虏疇柛?申請(qǐng)人:阿斯特拉公司